Détection de l’invalidité et estimation d’un effet causal en présence d’instruments invalides dans un contexte de randomisation mendélienne

Abstract

La randomisation mendélienne est une méthode d’instrumentation utilisant des instruments de nature génétique afin d’estimer, via par exemple la régression des moindres carrés en deux étapes, une relation de causalité entre un facteur d’exposition et une réponse lorsque celle-ci est confondue par une ou plusieurs variables de confusion non mesurées. La randomisation mendélienne est en mesure de gérer le biais de confusion à condition que les instruments utilisés soient valides, c’est-à-dire qu’ils respectent trois hypothèses clés. On peut généralement se convaincre que deux des trois hypothèses sont satisfaites alors qu’un phénomène génétique, la pléiotropie, peut parfois rendre la troisième hypothèse invalide. En présence d’invalidité, l’estimation de l’effet causal de l’exposition sur la réponse peut être sévèrement biaisée. Afin d’évaluer la potentielle présence d’invalidité lorsqu’un seul instrument est utilisé, Glymour et al. (2012) ont proposé une méthode qu’on dénomme ici l’approche de la différence simple qui utilise le signe de la différence entre l’estimateur des moindres carrés ordinaires de la réponse sur l’exposition et l’estimateur des moindres carrés en deux étapes calculé à partir de l’instrument pour juger de l’invalidité de l’instrument. Ce mémoire introduit trois méthodes qui s’inspirent de cette approche, mais qui sont applicables à la randomisation mendélienne à instruments multiples. D’abord, on introduit l’approche de la différence globale, une simple généralisation de l’approche de la différence simple au cas des instruments multiples qui a comme objectif de détecter si un ou plusieurs instruments utilisés sont invalides. Ensuite, on introduit les approches des différences individuelles et des différences groupées, deux méthodes qui généralisent les outils de détection de l’invalidité de l’approche de la différence simple afin d’identifier des instruments potentiellement problématiques et proposent une nouvelle estimation de l’effet causal de l’exposition sur la réponse. L’évaluation des méthodes passe par une étude théorique de l’impact de l’invalidité sur la convergence des estimateurs des moindres carrés ordinaires et des moindres carrés en deux étapes et une simulation qui compare la précision des estimateurs résultant des différentes méthodes et leur capacité à détecter l’invalidité des instruments.

Mendelian randomization is an instrumentation method that uses genetic instruments to estimate, via two-stage least squares regression for example, a causal relationship between an exposure and an outcome when the relationship is confounded by one or more unmeasured confounders. Mendelian randomization can handle confounding bias provided that the instruments are valid, i.e., that they meet three key assumptions. While two of the three assumptions can usually be satisfied, the third assumption is often invalidated by a genetic phenomenon called pleiotropy. In the presence of invalid instruments, the estimate of the causal effect of exposure on the outcome may be severely biased. To assess the potential presence of an invalid instrument in single-instrument studies, Glymour et al. (2012) proposed a method, hereinafter referred to as the simple difference approach, which uses the sign of the difference between the ordinary least squares estimator of the outcome on the exposure and the two-stage least squares estimator calculated using the instrument. Based on this approach, we introduce three methods applicable to Mendelian randomization with multiple instruments. The first method is the global difference approach and corresponds to a simple generalization of the simple difference approach to the case of multiple instruments that aims to detect whether one or more instruments are invalid. Next, we introduce the individual differences and the grouped differences approaches, two methods that generalize the simple difference approach to identify potentially invalid instruments and provide new estimates of the causal effect of the exposure on the outcome. The methods are evaluated using a theoretical investigation of the impact that invalid instruments have on the convergence of the ordinary least squares and two-stage least squares estimators as well as with a simulation study that compares the accuracy of the respective estimators and the ability of the corresponding methods to detect invalid instruments.