Investigation de l’effet du polymorphisme Val66Met du gène BDNF sur les mécanismes neurophysiologiques qui sous-tendent les apprentissages moteurs procéduraux et sensorimoteurs, de même que sur le transfert intermanuel des apprentissages

Abstract

Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (Brain-Derived Neurotrophic Factor; BDNF), synthétisé en grande partie dans les neurones glutamatergiques en réponse à l’activité neuronale, est impliqué dans la plasticité synaptique et la croissance dendritique, en plus de jouer un rôle central dans le développement, le fonctionnement et la survie des neurones du système nerveux central. Le gène BDNF se retrouve le plus fréquemment sur sa forme Valine à Valine au codon 66 (Val66Val). Le polymorphisme à nucléotide unique Val66Met du gène BDNF, présent chez environ un tiers de la population américaine, interfère avec la recapture du BDNF par les granules de sécrétion et réduit la disponibilité du BDNF dans l’espace synaptique et les dendrites. De ce fait, le polymorphisme Val66Met est associé aux altérations de la neurotransmission excitatrice glutamatergique et inhibitrice GABA-ergique, de la synaptogénèse, ainsi qu’à des différences structurelles et fonctionnelles de plusieurs régions cérébrales comparativement aux porteurs de la variante Val66Val, par exemple au niveau de l’hippocampe. Dans le cortex moteur primaire (M1), le polymorphisme Val66Met du gène BDNF est lié à une altération de la plasticité synaptique dépendante de l’activité se répercutant entre autres dans une modulation anormale des cartes corticomotrices, de l’excitabilité corticospinale et de l’homéoplasticité synaptique. Sur le plan comportemental, les individus porteurs du polymorphisme Val66Met montrent un déficit d’apprentissage et de rétention d’habiletés visuomotrices complexes. Or, les effets potentiels du polymorphisme Val66Met sur la plasticité synaptique intracorticale impliquée dans l’apprentissage moteur et sur le transfert intermanuel de l’apprentissage, sous-tendu en grande partie par les interactions interhémisphériques, demeurent à ce jour inconnu.

Dans le cadre du présent ouvrage, nous avons comparé les performances en apprentissage, en rétention et en transfert intermanuel d’habiletés motrices procédurales, par le biais de la Serial Reaction Time Task (SRTT), et en apprentissage d’habiletés sensorimotrices de base, soient la vitesse de contraction motrice, la précision de force de préhension et la dextérité manuelle fine, entre des sujets Val66Met et Val66Val droitiers, âgés de 18 à 35 ans. À l’aide de la stimulation magnétique transcrânienne, nous avons également comparé la modulation de divers mécanismes neurophysiologiques en M1 en lien avec ces phénomènes, notamment l’excitabilité corticospinale, l’inhibition intracorticale de courte latence et l’inhibition interhémisphérique. Les résultats des deux études suggèrent l’absence de différence entre les sujets Val66Val et Val66Met sur l’apprentissage de composantes sensorimotrices avec la main droite dominante et la main gauche non dominante, ainsi que sur l’apprentissage procédural d’une séquence motrice. Cependant, les résultats de l’étude 1 ont indiqué une altération du transfert intermanuel de la séquence apprise avec la main dominante vers la main non dominante non entraînée chez les sujets Val66Met, suggérant une atteinte probable des interactions interhémisphériques. De plus, les résultats de l’étude 2 ont montré une absence de modulation de l’inhibition intracorticale à courte latence en M1 bilatéral suivant la pratique sensorimotrice. Les implications potentielles de ces résultats dans l’apprentissage moteur, le transfert intermanuel et les mécanismes neurophysiologiques qui les sous-tendent sont discutées. En somme, ces résultats permettent une perspective plus précise du lien entre le polymorphisme Val66Met et ces phénomènes, en plus de suggérer des hypothèses spécifiques à étudier.

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), which is largely synthesized in glutamatergic neurons in response to stimulation, is involved in synaptic plasticity and dendritic growth, and plays a key role in development, function, and survival of neurons in the central nervous system. The BDNF gene is most commonly found in its Valine to Valine form at codon 66 (Val66Val). The single nucleotide Val66Met polymorphism, found in approximately one third of the American population, interferes with BDNF recapture in the secretory vesicles, thus altering BDNF availability in the synaptic cleft and dendrites. Thus, the Val66Met polymorphism is associated with altered excitatory glutamatergic and inhibitory GABA-ergic neurotransmission, synaptogenesis, and functional and structural alterations of several brain structures compared to Val66Val carriers, for instance, at the level of the hippocampus. In the primary motor cortex, the Val66Met polymorphism is linked to altered activity-dependent synaptic plasticity, which may be expressed in impaired regulation of motor cortical maps, corticospinal excitability, and synaptic homeoplasticity. At the behavioral level, Val66Met carriers display impaired learning and retention of complex visuomotor skills. However, to this day, little is known regarding the effects of the Val66Met polymorphism on intracortical plasticity mechanisms involved in motor learning, and intermanual transfer of a motor skill, which relies in part on interhemispheric interactions.

In the present work, we compared learning, retention and intermanuel transfer of procedural motor skills on the Serial Reaction Time Task (SRTT), and learning of basic sensorimotor components, namely muscle contraction speed, precision grip strength, and fine manual dexterity, between Val66Val and Val66Met right-handed participants aged between 18 and 35 years old. Transcranial magnetic stimulation was used to compare the underlying neurophysiological mechanisms in M1, corticospinal excitability, short intracortical inhibition, and interhemispheric inhibition. Results of the two studies suggested the absence of difference in basic sensorimotor skill learning with the right dominant hand and the left non-dominant hand, and in procedural motor learning between Val66Val and Val66Met carriers. Further, the results in study 1 indicated an impaired intermanual transfer of procedural skills from the dominant learning hand to the non-dominant untrained hand in the Val66Met group, which likely suggests altered interhemispheric interactions. Moreover, the results in study 2 showed an absence of short-intracortical inhibition in bilateral M1 among Val66Met carriers following sensorimotor learning. Potential implications of these results in the interaction between the Val66Met polymorphism, motor learning, and the underlying neurophysiological mechanisms are discussed. In sum, these results provide a more in-depth perspective of the relationship between the Val66Met polymorphism and these processes, and specific hypotheses for future studies.