Virus de l’hépatite C chez la femme enceinte et l’enfant : diversité, réponse neutralisante et transmission verticale

Abstract

Le virus de l’hépatite C peut être transmis de la mère à l’enfant pendant la grossesse ou l’accouchement. À l’heure actuelle, il n’existe aucun moyen efficace de prévenir la transmission verticale (TV) du VHC qui se produit à un taux d’environ 5 à 10%. Le VHC est un virus extrêmement hétérogène génétiquement. On le retrouve à l’intérieur de l’hôte sous forme de quasiespèce, une population de variantes distinctes mais génétiquement liées dont la composition est influencée par les pressions de sélection exercées par la réponse immunitaire de l’hôte. La grossesse est associée à des modulations immunitaires permettant l’établissement d’une tolérance envers les antigènes paternels exprimés par l’enfant. Aussi, une étude précédemment publiée par notre groupe a révélé l’existence de pressions sélectives exercées sur l’enveloppe du VHC pendant la grossesse et suggérant l’implication de la réponse neutralisante. Afin de mieux comprendre l’effet de la réponse humorale maternelle sur l’évolution du VHC pendant la grossesse, et la nature de la quasiespèce transmise lors de la TV du VHC, nous avons caractérisé la composition des populations virales par séquençage à haut débit et évalué la réponse neutralisante spécifique au VHC dans un groupe de 42 femmes enceintes infectées par le VHC seulement (n=19) ou coinfectées par le VHC et le VIH-1 (n=23) et chez 5 couples mère-enfant pour lesquels il a eu TV. À l’aide d’horloges moléculaires, nous avons aussi pu estimer le moment où la TV se produit pendant la grossesse. En général, une grande diversité de la quasiespèce a été associée à la présence d’une réponse neutralisante efficace. Ce phénotype était associé à un plus faible risque de TV chez les femmes infectées par le VHC seulement mais pas chez les patientes coinfectées. La fraction de la quasiespèce transmise de la mère à l’enfant était aussi 10 fois plus importante en cas de coinfection maternelle par le VIH-1. Finalement, nos estimés du moment de TV suggèrent qu’une transmission in utéro est très probable et pourrait se produire aussi tôt que la fin du premier trimestre de grossesse. Dans l’ensemble, les résultats démontrent que l’évolution du VHC pendant la grossesse est fortement influencée par la réponse neutralisante maternelle, laquelle est importante pour limiter la transmission du virus à l’enfant chez les femmes infectées par le VHC seulement. Ceciii suggère un mode de TV spécifique, potentiellement lié à la capacité d’attachement du VHC à des véhicules et permettant le transport spécifique de certaines variantes à travers le placenta. Chez les femmes coinfectées, l’absence d’association entre la réponse neutralisante et la TV, ainsi que la transmission d’un grand nombre de variantes du VHC de la mère à l’enfant suggèrent plutôt un mode de transmission non spécifique, potentiellement lié à une fragilisation de la barrière placentaire ou à une altération de l’immunité fœtale pouvant restreindre l’infection. Les conclusions présentées ici permettent une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la TV du VHC et pourraient apporter des informations précieuses pour la prise en charge des femmes enceintes infectées par le VHC.

Hepatitis C virus can be transmitted from mother to child during pregnancy and childbirth. At present, there is no effective means to prevent vertical transmission (VT) which occurs in approximately 5 to 10% of cases. HCV is highly diversified and is found as quasispecies, a swarm of closely related yet genetically distinct variants whose composition is influenced by the host immune response. Pregnancy is associated with immune modulations allowing the establishment of maternal tolerance to the fetus, bearing 50% paternal antigens. In addition, we have shown that HCV was subjected to selective pressure targeting the viral envelope during pregnancy and suggesting the involvement of the neutralizing response. To better understand the effect of the maternal humoral response on HCV evolution during pregnancy, and the nature of the quasispecies fraction that is vertically transmitted, we characterized HCV quasispecies composition by ultradeep sequencing in a group of 42 pregnant women infected with HCV alone (n=19) or coinfected with HCV and HIV-1 (n=23), et in 5 mother-child pairs for whom HCV VT occurred. Using molecular clock analysis we also estimated the moment of VT during pregnancy. Overall, a high quasispecies diversity was associated with an effective neutralizing activity. This was also associated with reduced risks of VT in women infected with HCV alone but not in coinfected patients. The fraction of the quasispecies shared between mother and child was also 10 times more important in the cases where the mother was coinfected. Finally, estimations of the moment of VT strongly suggest the incidence of early in utero transmission. Alltogether our results showed that HCV evolution during pregnancy is driven by the maternal neutralizing response, which in turn is important in limiting viral transmission to the child in pregnant women infected with HCV only. This points to a specific mode of VT, potentially related to the ability of HCV to attach to certain vehicles, allowing the transport of specific variants across the placenta. In coinfected women, the absence of association between neutralizing activity and HCV VT, and the transmission of multiple variants from the mother to the child suggest a non specific route of VT, presumably associated with weakened placental barrier or altered fetal immunity that could have restricted the infection. Our findings allow for a better understanding of the mechanisms involved in HCV VT and could inform future strategies in the management of HCV-infected pregnant women.