Virus de l’hépatite C chez la femme enceinte et l’enfant : diversité, réponse neutralisante et transmission verticale
Thesis or Dissertation
2017-08 (degree granted: 2018-05-10)
Author(s)
Advisor(s)
Level
DoctoralDiscipline
Microbiologie et immunologieKeywords
- VHC
- Quasiespèce
- Grossesse
- Transmission mère-enfant
- Goulot d'étranglement
- Réponse neutralisante
- Coinfection
- VIH-1
- Séquençage à haut débit
- Facteurs de risque
- HCV
- Quasispecies
- Pregnancy
- Vertical transmission
- Transmission bottleneck
- Neutralizing response
- Coinfection
- HIV-1
- Ultradeep sequencing
- Risk factors
- Health Sciences - Immunology / Sciences de la santé - Immunologie (UMI : 0982)
Abstract(s)
Le virus de l’hépatite C peut être transmis de la mère à l’enfant pendant la grossesse ou
l’accouchement. À l’heure actuelle, il n’existe aucun moyen efficace de prévenir la transmission
verticale (TV) du VHC qui se produit à un taux d’environ 5 à 10%. Le VHC est un virus
extrêmement hétérogène génétiquement. On le retrouve à l’intérieur de l’hôte sous forme de
quasiespèce, une population de variantes distinctes mais génétiquement liées dont la
composition est influencée par les pressions de sélection exercées par la réponse immunitaire
de l’hôte. La grossesse est associée à des modulations immunitaires permettant l’établissement
d’une tolérance envers les antigènes paternels exprimés par l’enfant. Aussi, une étude
précédemment publiée par notre groupe a révélé l’existence de pressions sélectives exercées sur
l’enveloppe du VHC pendant la grossesse et suggérant l’implication de la réponse neutralisante.
Afin de mieux comprendre l’effet de la réponse humorale maternelle sur l’évolution du
VHC pendant la grossesse, et la nature de la quasiespèce transmise lors de la TV du VHC, nous
avons caractérisé la composition des populations virales par séquençage à haut débit et évalué
la réponse neutralisante spécifique au VHC dans un groupe de 42 femmes enceintes infectées
par le VHC seulement (n=19) ou coinfectées par le VHC et le VIH-1 (n=23) et chez 5 couples
mère-enfant pour lesquels il a eu TV. À l’aide d’horloges moléculaires, nous avons aussi pu
estimer le moment où la TV se produit pendant la grossesse.
En général, une grande diversité de la quasiespèce a été associée à la présence d’une
réponse neutralisante efficace. Ce phénotype était associé à un plus faible risque de TV chez les
femmes infectées par le VHC seulement mais pas chez les patientes coinfectées. La fraction de
la quasiespèce transmise de la mère à l’enfant était aussi 10 fois plus importante en cas de
coinfection maternelle par le VIH-1. Finalement, nos estimés du moment de TV suggèrent
qu’une transmission in utéro est très probable et pourrait se produire aussi tôt que la fin du
premier trimestre de grossesse.
Dans l’ensemble, les résultats démontrent que l’évolution du VHC pendant la grossesse
est fortement influencée par la réponse neutralisante maternelle, laquelle est importante pour
limiter la transmission du virus à l’enfant chez les femmes infectées par le VHC seulement. Ceciii
suggère un mode de TV spécifique, potentiellement lié à la capacité d’attachement du VHC à
des véhicules et permettant le transport spécifique de certaines variantes à travers le placenta.
Chez les femmes coinfectées, l’absence d’association entre la réponse neutralisante et la TV,
ainsi que la transmission d’un grand nombre de variantes du VHC de la mère à l’enfant
suggèrent plutôt un mode de transmission non spécifique, potentiellement lié à une fragilisation
de la barrière placentaire ou à une altération de l’immunité fœtale pouvant restreindre
l’infection.
Les conclusions présentées ici permettent une meilleure compréhension des mécanismes
impliqués dans la TV du VHC et pourraient apporter des informations précieuses pour la prise
en charge des femmes enceintes infectées par le VHC. Hepatitis C virus can be transmitted from mother to child during pregnancy and
childbirth. At present, there is no effective means to prevent vertical transmission (VT) which
occurs in approximately 5 to 10% of cases. HCV is highly diversified and is found as
quasispecies, a swarm of closely related yet genetically distinct variants whose composition is
influenced by the host immune response. Pregnancy is associated with immune modulations
allowing the establishment of maternal tolerance to the fetus, bearing 50% paternal antigens. In
addition, we have shown that HCV was subjected to selective pressure targeting the viral
envelope during pregnancy and suggesting the involvement of the neutralizing response.
To better understand the effect of the maternal humoral response on HCV evolution
during pregnancy, and the nature of the quasispecies fraction that is vertically transmitted, we
characterized HCV quasispecies composition by ultradeep sequencing in a group of 42 pregnant
women infected with HCV alone (n=19) or coinfected with HCV and HIV-1 (n=23), et in 5
mother-child pairs for whom HCV VT occurred. Using molecular clock analysis we also
estimated the moment of VT during pregnancy.
Overall, a high quasispecies diversity was associated with an effective neutralizing
activity. This was also associated with reduced risks of VT in women infected with HCV alone
but not in coinfected patients. The fraction of the quasispecies shared between mother and child
was also 10 times more important in the cases where the mother was coinfected. Finally,
estimations of the moment of VT strongly suggest the incidence of early in utero transmission.
Alltogether our results showed that HCV evolution during pregnancy is driven by the
maternal neutralizing response, which in turn is important in limiting viral transmission to the
child in pregnant women infected with HCV only. This points to a specific mode of VT,
potentially related to the ability of HCV to attach to certain vehicles, allowing the transport of
specific variants across the placenta. In coinfected women, the absence of association between
neutralizing activity and HCV VT, and the transmission of multiple variants from the mother to
the child suggest a non specific route of VT, presumably associated with weakened placental
barrier or altered fetal immunity that could have restricted the infection. Our findings allow for a better understanding of the mechanisms involved in HCV VT
and could inform future strategies in the management of HCV-infected pregnant women.
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