The anti-inflammatory properties of intravenous immunoglobulin in a murine model of allergic airway disease ; effects on the development of regulatory T-cells

Abstract

Les immunoglobulines intraveineuses (IVIg) constituent une préparation polyclonale d’IgG isolée et regroupée à partir du plasma sanguin de multiples donneurs. Initialement utilisé comme traitement de remplacement chez les patients souffrant d’immunodéficience primaire ou secondaire, les IVIg sont maintenant largement utilisées dans le traitement de plusieurs conditions auto-immunes, allergiques ou inflammatoires à une dose élevée, dite immunomodulatrice. Différents mécanismes d’action ont été postulés au fil des années pour expliquer l’effet thérapeutique des IVIg dans les maladies auto-immunes et inflammatoires. Entre autre, un nombre grandissant de données issues de modèles expérimentaux chez l’animal et l’humain suggère que les IVIg induisent l’expansion et augmentent l’action suppressive des cellules T régulatrices (Tregs), par un mécanisme qui demeure encore inconnu. Également, les patients atteints de maladies auto-immunes ou inflammatoires présentent souvent un nombre abaissé de Tregs par rapport aux individus sains. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels les IVIg modulent les cellules T régulatrices est requise afin de permettre un usage plus rationnel de ce produit sanguin en tant qu’alternative thérapeutique dans le traitement des maladies auto-immunes et inflammatoires. Par le biais d’un modèle expérimental d’allergie respiratoire induite par un allergène, nous avons démontré que les IVIg diminuaient significativement l’inflammation au niveau des voies aériennes ce, en association avec une différenciation des Tregs à partir des cellules T non régulatrices du tissu pulmonaire. Nous avons également démontré qu’au sein de notre modèle expérimental, l’effet anti-inflammatoire des IVIg était dépendant des cellules dendritiques CD11c+ (CDs) pulmonaires, puisque cet effet pouvait être complètement reproduit par le transfert adoptif de CDs provenant de souris préalablement traitées par les IVIg. À cet effet, il est déjà établi que les IVIg peuvent moduler l’activation et les propriétés des CDs pour favoriser la tolérance immunitaire et que ces cellules seraient cruciales pour l’induction périphérique des Tregs. C’est pourquoi, nous avons cherché à mieux comprendre comment les IVIg exercent leur effet sur ces cellules. Pour la première fois, nous avons démontré que la fraction d’IgG riche en acide sialique (SA-IVIg) (constituant 2-5% de l’ensemble des IgG des donneurs) interagit avec un récepteur dendritique inhibiteur de type lectine C (DCIR) et active une cascade de signalement intracellulaire initiée par la phosphorylation du motif ITIM qui est responsable des changements observés en faveur de la tolérance immunitaire auprès des cellules dendritiques et des Tregs. L’activité anti-inflammatoire de la composante SA-IVIg a déjà été décrite dans des études antérieures, mais encore une fois le mécanisme par lequel ce traitement modifie la fonction des CDs n’a pas été établi. Nous avons finalement démontré que le récepteur DCIR facilite l’internalisation des molécules d’IgG liées au récepteur et que cette étape est cruciale pour permettre l’induction périphérique des Tregs. En tant que produit sanguin, les IVIg constitue un traitement précieux qui existe en quantité limitée. La caractérisation des mécanismes d’action des IVIg permettra une meilleure utilisation de ce traitement dans un vaste éventail de pathologies auto-immunes et inflammatoires.

Intravenous immunoglobulin (IVIg) is a therapeutic preparation of normal human polyclonal IgG derived from pooled plasma from a large number of healthy donors. Initially used as replacement therapy for patients with primary and secondary immune deficiencies, IVIg is now also widely used for the treatment of a variety of autoimmune, allergic and systemic inflammatory disorders, at high immunomodulatory doses. The beneficial effect of IVIg in autoimmune and inflammatory diseases has been attributed to different mechanisms. Increasing evidence shows that IVIg induces expansion and enhances the suppressive function of regulatory T cells (Tregs) in different experimental animal models and human subjects, through an unknown mechanism. Human inflammatory and autoimmune diseases are known to be associated with Treg deficiency. Therefore, a more precise understanding of the mechanisms by which IVIg modulate Treg populations seems to be needed for more rational use of this compound as an alternative therapy in context of various inflammatory and autoimmune disorders. Using a robust antigen-driven model of allergic airway disease, we have demonstrated that IVIg markedly attenuates airway inflammation and this effect is associated with the induction of Tregs from non-regulatory T cells in pulmonary tissues. We have also demonstrated that the antiinflammatory actions of IVIg, in our model are dependent on a population of pulmonary CD11c+ dendritic cells (DCs), as the action of IVIg could be completely replicated by adoptive transfer of CD11c+ DCs from IVIg-treated mice. we have shown that tolerogenic DCs involve in the peripheral induction of Tregs. Given the requirement of DCs in the induction of Tregs, we explored the mechanism by which IVIg interacts and modulate these cells and for the first time demonstrated that the purified sialylated fraction of human IgG (SA-IVIg) (that consists 2-5% of whole IgG) interacts with an inhibitory C-type lectin receptor on dendritic (DCIR) and this interaction triggers an ITIM intracellular signaling cascade. This subsequently results in rendering tolerogenic activities to DCs and peripheral induction of Tregs. The anti-inflammatory activity of SA-IVIg has been shown in previous studies, but the mechanism by which it modulates DCs functions is not well understood. We also demonstrated that DCIR facilitates the internalization of IgG molecules into DC and this internalization appears to be a crucial step for induction of Tregs. IVIg is a costly therapeutic compound. Characterization of the mechanism of action of IVIg can lead to a better application of this plasma based therapy in a wide range of autoimmune and inflammatory diseases.