Rôle du facteur de transcription PITX1 dans la pathogenèse de l'arthrose

Abstract

L'arthrose ou ostéoarthrite (OA) est la plus commune des maladies chroniques associées au vieillissement. La multiplicité des loci et des polymorphismes associés à l'OA suggère l'implication de nombreuses voies de signalisation. La plupart des voies empruntées partagent des points en commun avec le processus d'ossification endochondrale. Dans l'arthrose, la réinitiation de ce processus pourrait être responsable de la dégradation du cartilage et de la présence d'ostéophytes. Un des gènes ayant fait surface autant dans l'OA que dans le développement musculosquelettique est PITX1. Contrairement à ce que son nom l'indique, PITX1 n'est pas seulement exprimé dans la glande pituitaire mais également dans l'os, le cartilage, les muscles et les fibroblastes. Pitx1 joue un rôle clé dans l'identité des membres inférieurs et son inactivation complète chez la souris mène à un phénotype ressemblant aux membres supérieurs. Moins sévère, son inactivation partielle provoque des symptômes apparentés à l'arthrose précoce chez la souris vieillissante. Chez l'humain, une perte d'expression de PITX1 est observée dans le cartilage OA de concert avec une augmentation des protéines EXTL3, REG1 et PARP1. Ces dernières pourraient favoriser la phase initiale de régénération associée à l'arthrose. Pour induire la prolifération des chondrocytes, de bas niveaux de PITX1 sont nécessaires. À l'inverse, de hauts niveaux de PITX1 pourraient prévenir la prolifération et être responsables du statut différencié des chondrocytes articulaires normaux. L'étude des mécanismes de régulation du gène PITX1 a mené à l'identification d'un co-répresseur, nommé prohibitine (PHB1), lié sur une région promotrice distale. PHB1 est normalement retrouvé au niveau des mitochondries mais son accumulation nucléaire semble corréler avec la perte de PITX1 et l'initiation de l'OA. Cette découverte pourrait avoir un impact sur le diagnostic et d'éventuels traitements visant à prévenir l'apparition de l'arthrose.

Osteoarthritis (OA) is one of the most common age-related chronic disorders. The multiplicity of loci identified in OA linkage studies and the large number of associated SNPs suggests that many molecular pathways are involved in OA pathogenesis. Most of these pathways share common features with the process of endochondral ossification, normally occuring during embryogenesis. Cartilage degradation and the presence of osteophytes, hallmarks of OA, could be attributable to the reinitiation of this process. One gene that has surfaced both in OA and in musculoskeletal development is PITX1. Contrary to its original moniker, PITX1 is expressed in many tissues beyond the pituitary gland, including bone, cartilage, muscle and fibroblast cells. Pitx1 is considered as a master regulator of hindlimb identity and its complete inactivation in mice leads to a forelimb-like phenotype. Less severe, its partial inactivation results in early OA symptoms in aging mice. In humans, loss of PITX1 expression is observed in OA cartilage concomitantly with the upregulation of EXTL3, REG1 and PARP1. The association between these proteins and tissue regeneration is consistent with the biosynthesis phase initially taking place in OA cartilage. The dose-dependent relationship between PITX1 and cell proliferation supports the view that low PITX1 expression levels are necessary for chondrocytes to proliferate. Conversely, high levels of PITX1 would prevent proliferation and be required to maintain a differentiated state in normal articular chondrocytes. The regulation of PITX1 gene is of particular interest since it could help to better understand its role in osteoarthritis pathogenesis and in the process of endochondral ossification. Search for mechanisms responsible for the downregulation of PITX1 in OA led to the identification of prohibitin (PHB1) bound to its distal promoter region. PHB1 is a mitochondrial marker but its presence in chondrocytes nuclei seems to correlate with the initiation stage of OA. This discovery could impact diagnosis as well as possible treatments for osteoarthritis.