MARCH1 : new insights in the activation of B cells

Abstract

L’implication des cellules B dans le développement de l’auto-immunité ne cesse d’être illustrée par de récentes publications. Les cellules présentent des peptides du soi aux cellules T auto-réactives ce qui mène à la production de cytokines pro-inflammatoires et d’anticorps auto-réactifs. Dans le présent document, nous explorons la présentation antigénique et la modification post-traductionnelle du complexe majeur d’histocompatibilité II (CMH-II). MARCH1 est une E3 ubiquitine ligase qui cible le CMH-II et le relocalise le complexe vers les endosomes de recyclage. Ainsi, MARCH1 est un inhibiteur de la présentation d’antigènes exogènes. Ici, nous démontrons que MARCH1 est exprimé seulement dans la sous-population des cellules B folliculaires et que cette expression est perdue lors de l’entrée dans les centres germinatifs. Nous proposons que MARCH1 établie une barrière de formation de centres germinatifs. Nous démontrons le lien entre MARCH1 et la hausse de CMH-II à la surface des cellules B à la suite d’un traitement à l’IL-10. De plus, nous avons testé plusieurs stimuli activateurs des cellules B et démontrons que MARCH1 est régulé à la baisse dans tous les cas. De plus, nous mettons en valeurs le rôle de la voie canonique d’activation de NF-κB dans cette régulation de MARCH1. Finalement, nous avons développé un système de lentivirus exprimant MARCH1 qui nous permet de forcer l’expression de MARCH1 dans des cellules réfractaires à la transfection. Nous discutons de l’implication de cette régulation du CMH-II par MARCH1 dans le développement de maladies auto-immunes.

Increasing evidence suggests a major role for B cells in the onset of auto-immune diseases. B cells present self-antigens to auto-reactive T cells which leads to the production of pro-inflammatory cytokines and auto-immune antibodies. Here we look at the process of antigen presentation and at post-transcriptional modifications of the MHC-II molecule. MARCH1 is an E3 ubiquitin ligase which targets MHC-II and re-localises the complex into recycling endosomes. Thus, MARCH1 is a direct inhibitor of exogenous antigen presentation. Here we show that only follicular B cells express MARCH1 and that upon germinal center entry, these cells lose all traces of MARCH1. We propose that MARCH1 may establish a threshold for germinal center creation. Moreover we demonstrate that the well-established increase in surface MHC-II induced by IL-10 on murine B cells is a result of a decrease in MARCH1 expression. We tested different B cell activation stimuli and showed that upon activation, MARCH1 mRNA is decreased in a time-dependent manner. In addition, we demonstrate the implication of the canonical NF-κB pathway in this regulation. Finally, we developed a lentiviral vector system expressing MARCH1 which enables us to force the expression of our target protein in non-transfectable cell types. We discuss the implication of MARCH1 in the presentation of self-antigens to auto-reactive T cells and the generation of auto-immunity.