Genèse de l’immunopeptidome du CMH de classe I

Abstract

La différentiation entre le « soi » et le « non-soi » est un processus biologique essentiel à la vie. Les peptides endogènes présentés par les complexes majeurs d’histocompatibilité de classe I (CMH I) représentent le fondement du « soi » pour les lymphocytes T CD8+. On donne le nom d’immunopeptidome à l’ensemble des peptides présentés à la surface cellulaire par les molécules du CMH I. Nos connaissances concernant l’origine, la composition et la plasticité de l’immunopeptidome restent très limitées. Dans le cadre de cette thèse, nous avons développé une nouvelle approche par spectrométrie de masse permettant de définir avec précision : la nature et l’abondance relative de l’ensemble des peptides composant l’immunopeptidome. Nous avons trouvé que l’immunopeptidome, et par conséquent la nature du « soi » immun, est surreprésenté en peptides provenant de transcrits fortement abondants en plus de dissimuler une signature tissu-spécifique. Nous avons par la suite démontré que l’immunopeptidome est plastique et modulé par l’activité métabolique de la cellule. Nous avons en effet constaté que les modifications du métabolisme cellulaire par l’inhibition de mTOR (de l’anglais mammalian Target Of Rapamycin) provoquent des changements dynamiques dans la composition de l’immunopeptidome. Nous fournissons également la première preuve dans l’étude des systèmes que l’immunopeptidome communique à la surface cellulaire l’activité de certains réseaux biochimiques ainsi que de multiples événements métaboliques régulés à plusieurs niveaux à l’intérieur de la cellule. Nos découvertes ouvrent de nouveaux horizons dans les domaines de la biologie des systèmes et de l’immunologie. En effet, notre travail de recherche suggère que la composition de l’immunopeptidome est modulée dans l’espace et le temps. Il est par conséquent très important de poursuivre le développement de méthodes quantitatives au niveau des systèmes qui nous permettront de modéliser la plasticité de l’immunopeptidome. La simulation et la prédiction des variations dans l’immunopeptidome en réponse à différents facteurs cellulaires intrinsèques et extrinsèques seraient hautement pertinentes pour la conception de traitements immunothérapeutiques.

Self/non-self discrimination is a fundamental requirement of life. Endogenous peptides presented by major histocompatibility complex class I (MHC I) molecules represent the essence of self for CD8 T lymphocytes. These MHC I peptides (MIPs) are collectively referred to as the immunopeptidome. Very little is known about the origin, composition and plasticity of the immunopeptidome. Here, we developed a novel high-throughput mass spectrometry approach that yields an accurate definition of the nature and relative abundance of peptides presented by MHC I molecules. Surprisingly, we found that the immunopeptidome, and therefore the nature of the immune self, is biased toward peptides derived from highly abundant transcripts and conceals a tissue-specific signature. Then, we showed that the immunopeptidome is plastic and moulded by cellular metabolic activity. In fact, we found that altering cellular metabolism via the inhibition of the mammalian target of rapamycin (mTOR) results in dynamic changes in the cell surface MIPs landscape. Importantly, we provide the first systems-level evidence that the immunopeptidome projects at the cell surface a faithful representation of biochemical networks and metabolic events regulated at multiple levels inside the cell. Our discoveries open up new perspectives in systems biology and immunology. Indeed, our work suggests that the composition of the immunopeptidome is modulated in space and time. Therefore, it is imperative to further develop and exploit systems-level quantitative methods that will enable modelling of the immunopeptidome’s plasticity. Simulating and predicting variations in the immunopeptidome in response to cell-intrinsic and -extrinsic factors could be relevant to numerous contexts, including the rational design of immunotherapeutic interventions.