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dc.contributor.advisorDu Souich, Patrick
dc.contributor.advisorCaillé, Gilles
dc.contributor.authorHomsy, Walidfr
dc.date.accessioned2012-03-07T02:21:58Z
dc.date.available2012-03-07T02:21:58Z
dc.date.issued1999-03-11fr
dc.date.submitted1998-12fr
dc.identifier.urihttp://wwwlib.umi.com/dissertations/fullcit/NQ43014fr
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/1866/6800
dc.titleContribution de la muqueuse intestinale au métabolisme présystémique du diltiazem chez le lapin et chez l'hommefr
dc.typeThèse ou mémoire / Thesis or Dissertationfr
etd.degree.disciplinePharmacologiefr
etd.degree.grantorUniversité de Montréal (Faculté des études supérieures)fr
etd.degree.levelDoctorat / Doctoralfr
etd.degree.namePh. D.fr
dcterms.abstractAfin d'atteindre la circulation systémique, tout composé ingéré oralement doit traverser trois organes majeurs, responsables de l'effet de premier passage, notamment l'intestin, le foie et les poumons. L'amplitude de l'extraction du xénobiotique par ces organes déterminera sa biodisponibilité. De par sa richesse en enzymes, le foie demeure le principal organe responsable de l'effet de premier passage. Le rôle du tractus gastro-intestinal dans la biotransformation des xénobiotiques est de plus en plus soupçonné avec la détection d'enzymes dans les entérocytes dans la muqueuse intestinale et par le fait que le tractus gastro-intestinal est exposé à la dose complète d'un médicament ingéré oralement. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés au rôle du tractus intestinal dans le métabolisme présystémique du diltiazem, chez le lapin et chez l'homme. Nous avons étudié la biotransformation du diltiazem dans des homogénats de tissus de lapin riches en enzymes connues pour métaboliser les xénobiotiques. En accord avec d'autres chercheurs, nous avons confirmé que le foie est le principal organe responsable du métabolisme du diltiazem, principalement via la N-desméthylation. Selon nos observations in vitro, un cinquième du métabolisme du diltiazem est imputable à la muqueuse intestinale. L'activité métabolique de la muqueuse intestinale proximale métabolise le diltiazem à une plus grande vitesse que la partie distale et ce, en empruntant principalement la voie de la N-desméthylation. Afin de corroborer nos observations, nous avons étudié la contribution in vivo de segments intestinaux proximaux et distaux de lapins au métabolisme présystémique du diltiazem. L'administration du médicament en solution au niveau de segments intestinaux distaux de lapins anesthésiés a doublé la biodisponibilité du diltiazem par comparaison à celle calculée à la suite de son administration dans les régions proximales. Cette augmentation marquée de la biodisponibilité du diltiazem semble être principalement due à la diminution du métabolisme présystémique dans les segments distaux de l'intestin. Ces résultats peuvent être expliqués par la baisse de la concentration des cytochromes et des enzymes métabolisantes dans les régions distales du tractus gastro-intestinal et ils confirment les résultats de l'étude précédente. Enfin chez l'homme, nous avons mimé une administration dans les régions proximales et distales de l'intestin en utilisant des formulations à libération immédiate et prolongée de diltiazem. Dans nos conditions expérimentales, la biodisponibilité du diltiazem et de ses métabolites a diminué avec l'administration des formulations à libération prolongée chez le volontaire sain, probablement due à une diminution de leur absorption au niveau de l'intestin. Cette diminution de l'absorption semble être secondaire d'une part, à une libération lente ou même incomplète des formulations à libération modifiée et d'une autre part, à potentiellement une plus grande implication des p-glycoprotéines au niveau du colon dans le flux sortant du diltiazem vers la lumière intestinale. La muqueuse intestinale contribue au métabolisme présystémique du diltiazem, avec une activité métabolique plus importante dans les segments proximaux que dans les segments distaux, selon nos modèles expérimentaux aux in vitro et in vivo. Les résultats observés chez le volontaire sain n'ont pas permis de vérifier l'hypothèse des modèles animaux, probablement dû aux variables méthodologiques.
dcterms.descriptionThèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.fr
dcterms.languagefrafr


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