Implications d'AXIN2 et de l'instabilité microsatellite dans le développement des tumeurs du cortex-surrénalien

Abstract

Les lésions tumorales cortico-surrénaliennes sont majoritairement des adénomes bénins et très rarement des carcinomes. Les altérations génétiques impliquées dans le développement des tumeurs cortico-surrénaliennes sporadiques, plus particulièrement au stade malin, demeurent à ce jour très peu connues. Lors de travaux récents menant à l’identification d’altérations génétiques de β-CATÉNINE nous avons constaté que plusieurs tumeurs présentaient une accumulation nucléo/cytoplasmique de la protéine β-CATÉNINE sans toutefois contenir de mutations pour ce gène. Nous avons donc émis l’hypothèse que, comme pour d’autres types de cancers, d’autres composants de la voie de signalisation Wnt/β-CATÉNINE, tel qu’AXIN2, pourrait être impliqués dans le développement des tumeurs du cortex surrénalien. De plus, plusieurs aberrations dans l’expression d’AXIN2 et de β-CATÉNINE sont associées à des tumeurs présentant de l’instabilité microsatellite dans d’autres types de cancer, notamment le cancer gastrique et colorectal. Nous avons donc étudié une cohorte de 30 adénomes, 6 carcinomes, 5 AIMAH, 3 hyperplasies ACTH-dépendante et 5 PPNAD ainsi que les lignées cellulaires de carcinomes cortico-surrénaliens humains H295R et SW13. Une étude préliminaire du statut MSI a également été réalisée sur 10 tumeurs contenant une mutation pour AXIN2 et/ou β-CATÉNINE. Nous avons trouvé des mutations d’AXIN2 dans 7% des adénomes (2/30) et 17% des carcinomes (1/6) cortico-surrénaliens. L’analyse fonctionnelle des mutations par immunohistochimie, analyse western blot et analyse de RT-PCR en temps réel a révélé une diminution de l’expression d’AXIN2 associée à cette mutation. L’analyse préliminaire MSI a démontré 1 échantillon AIMAH MSI-H, c’est-à-dire instable pour le locus BAT-25 et BAT-26 et 3 autres adénomes sécrétant de l’aldostérone instables seulement pour le locus BAT-26. Ainsi, ces travaux permirent d’identifier une nouvelle altération génétique associée au développement des tumeurs du cortex surrénalien en plus de rapporter pour la première fois la présence de MSI-H dans ce type de tumeurs.

Adrenocortical lesions are mostly benign tumors and rarely carcinomas. From now on, genetic alterations implicated in sporadic adrecocortical tumour development remains largely unknown. In our previous work leading to identification of genetic alterations in β-catenin, we observed that many tumors presented a nucleo/cytoplasmic accumulation of β-catenin protein without β-catenin mutations. Thus, we hypothesised that, as for many others cancers, others components of the Wnt/ β-catenin signalling pathway, as AXIN2, are implicated in development of adrenocortical tumors. Also, many aberrations in AXIN2 and β-catenin expression have been reported in association with microsatellite instability in other types of cancers like gastroinstestinal and colorectal cancer. We have studied 30 adenomas, 6 carcinomas, 5 AIMAH, 3 ACTH-dependant hyperplasias and 5 PPNAD as well as the human carcinoma cancer cells lines H295R and SW13. Preliminary study for MSI was also realised on 10 tumors harbouring AXIN2 and/or Β-CATENIN mutations. We have found AXIN2 mutations in 7% of adrenocortical adenomas (2/30) and 17% of adrenocortiocal carcinomas. Functional analysis of this mutation by immunohistochemical, western blot and real-time RT-PCR analysis revealed a down-regulation of AXIN2 expression associated with this mutation. Preliminary analysis of MSI results in 1 AIMAH sample MSI-H, which means instable for BAT-25 and BAT-26 locus, and 2 aldosterone adenomas were unstable for BAT-26 locus. This work identified a new genetic alteration involved in adrenocortical tumour development and report for the first time MSI-H in this type of tumor.