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dc.contributor.advisorRoy, Denis-Claude
dc.contributor.authorVinet, Sabrina
dc.date.accessioned2010-12-20T17:04:37Z
dc.date.availableNO_RESTRICTIONen
dc.date.available2010-12-20T17:04:37Z
dc.date.issued2009-02-05
dc.date.submitted2008-08
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/1866/4487
dc.subjectAnémieen
dc.subjectBFU-Een
dc.subjectCFU-Een
dc.subjectEpoen
dc.subjectERK1/2en
dc.subjectProgéniteurs érythroïdesen
dc.subjectReconstitution érythroïdeen
dc.subjectPBI-1402en
dc.subjectSCFen
dc.subjectMKP-1en
dc.subjectAnemiaen
dc.subjectErythroid progenitorsen
dc.subjectErythroid reconstitutionen
dc.subject.otherHealth Sciences - Oncology / Sciences de la santé - Oncologie (UMI : 0992)en
dc.titleMécanisme d’action du PBI-1402 impliqué dans l’expansion des progéniteurs érythroïdes humains et murinsen
dc.typeThèse ou mémoire / Thesis or Dissertation
etd.degree.disciplineSciences biomédicalesen
etd.degree.grantorUniversité de Montréalfr
etd.degree.levelMaîtrise / Master'sen
etd.degree.nameM.A.en
dcterms.abstractUne des complications importantes d’un traitement intensif de chimio/radio-thérapie est l’aplasie de la moelle osseuse qui peut persister longtemps même après une greffe de cellules souches. Le PBI-1402 est un petit lipide qui a été associé à la diminution de l’apoptose des neutrophiles induite par des agents cytotoxiques. Nos travaux ont démontré que la culture in vitro de progéniteurs hématopoiétiques humains en présence de PBI-1402 induit une augmentation significative du nombre de progéniteurs érythroides (PEryth) (p<0,05). En évaluant la sensibilité des PEryth à l’érythropoietine (Epo), nous avons démontré que le PBI-1402 n’a pas d’effet sensibilisateur et que les cellules répondent de façon similaire aux cellules contrôles. De plus, la combinaison de l’Epo et du « stem cell factor » avec le PBI-1402 permet de prolonger et d’augmenter l’activation d’ERK1/2 (p<0,05), un important signal mitogène. Cet effet est associé à une inhibition de l’activation de la phosphatase MKP-1 dans les cellules exposées au PBI-1402. Nous démontrons aussi la capacité du PBI-1402 à amplifier la prolifération des PEryth et sa capacité à réduire la durée et l’intensité de l’anémie dans un modèle in vivo murin. Des souris ayant reçu une dose létale d’irradiation et subi une transplantation syngénique de moelle osseuse, ont été traitées oralement avec le PBI-1402 pendant 14 jours. Ces souris démontrent une réduction significative de l’anémie post-transplantation versus les souris contrôle (p<0,05). De plus, la moelle osseuse des souris traitées au PBI-1402 présente un nombre de BFU-E et CFU-E plus élevé comparativement au contrôle. Ces résultats démontrent donc le potentiel du PBI-1402 à réduire l’anémie post-transplantation et accélérer la reconstitution érythroïde.en
dcterms.abstractOne of the most important complications of intensive radiotherapy or chemotherapy is cytopenia, which can persist for significant amount of time even after stem cell transplantation. PBI-1402, a small lipid, was previously shown to be associated with decreased neutrophil apoptosis caused by cytotoxic agents. Our work has shown that day primary human hematopoietic cell in vitro culture in the presence of PBI-1402 resulted in an increased number of erythroid progenitors (p<0,05). Dose-response experiments evaluating sensitivity to erythropoietin (Epo) of cells exposed to PBI-1402 indicated that PBI-1402 did not have a sensitizing effect and that both treated and control cells respond similarly to Epo. In addition, PBI-1402, used in combination with stem cell factor (SCF) and Epo, enhanced and prolonged ERK1/2 phosphorylation (p<0.05), a signalling pathway important for erythroid progenitor cell proliferation. This effect was associated with a decrease of the phosphatase MKP-1 activation in PBI-1402 exposed cells. This translated into and increased proliferation of erythroid progenitors as well as a reduced duration and level of anemia in an in vivo murine transplantation model. Lethally irradiated mice that received syngeneic stem cell transplantation were treated orally with PBI-1402 for 14 days. These mice demonstrated a significant reduction in post-transplantation anemia in a dose dependent manner compared to control (vehicle)(p<0.05). Moreover, PBI-1402-treated mice harboured significantly higher numbers of BFU-E and CFU-E in bone marrow compared to control (p<0.05). These results demonstrate that PBI-1402 treatment significantly reduced transplantation-induced anemia with concomitant acceleration in erythroid recovery.en
dcterms.languagefraen


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