Implication du récepteur aux cannabinoïdes CB2 dans le développement de la voie rétinothalamique

Abstract

Durant le développement du système visuel, les cellules ganglionnaires de la rétine (CGRs) envoient des axones qui seront influencés par divers signaux guidant leur cône de croissance, permettant ainsi la navigation des axones vers leurs cibles terminales. Les endocannabinoïdes, des dérivés lipidiques activant les récepteurs aux cannabinoides (CB1 et CB2), sont présents de manière importante au cours du développement. Nous avons démontré que le récepteur CB2 est exprimé à différents points du tractus visuel durant le développement du hamster. L’injection d’agonistes et d’agonistes inverses pour le récepteur CB2 a modifié l’aire du cône de croissance et le nombre de filopodes présents à sa surface. De plus, l’injection d’un gradient d’agoniste du récepteur CB2 produit la répulsion du cône de croissance tandis qu’un analogue de l’AMPc (db-AMPc) produit son attraction. Les effets du récepteur CB2 sur le cône de croissance sont produits en modulant l’activité de la protéine kinase A(PKA), influençant la présence à la membrane cellulaire d’un récepteur à la nétrine-1 nommé Deleted in Colorectal Cancer (DCC). Notamment, pour que le récepteur CB2 puisse moduler le guidage du cône de croissance, la présence fonctionnelle du récepteur DCC est essentielle.. Suite à une injection intra-occulaire d’un agoniste inverse du récepteur CB2, nous avons remarqué une augmentation de la longueur des branches collatérales des axones rétiniens au niveau du LTN (noyau lateral terminal). Nous avons également remarqué une diminution de la ségrégation des projections ganglionnaires au niveau du dLGN, le noyau genouillé lateral dorsal, chez les animaux transgéniques cnr2-/-, ayant le gène codant pour le récepteur CB2 inactif. Nos données suggèrent l’implication des endocannabinoïdes et de leur récepteur CB2 dans la modulation des processus de navigation axonale et de ségrégation lors du développement du système visuel.

Retinal projection navigation towards their visual targets is regulated by guidance molecules and growth cone transduction mechanisms. Here, we show that cannabinoid receptor 2 (CB2R) is widely expressed throughout the visual pathway during development and in cultured retinal ganglion cells (RGCs) and cortical neurons. Both the number of filopodia and the surface area of the growth cone (GC) are modulated by CB2R activity in a PKA-dependant manner. Furthermore, DCC is required for CB2R induced morphological changes of the GC. CB2R agonists induce GC chemorepulsion. Treatments altering CB2R activity change retinal explants projections length. These effects are specific to CB2R as no changes were observed in cnr2 knockout mouse. A single intraocular injection of AM630 increases retinal projection branch length and aberrant projections were also observed. Moreover, we report defect in eye-specific segregation of retinal projections in the dLGN in cnr2-/- mice. These findings highlight the modulatory role of endocannabinoids and their CB2R during axon guidance.