Effets des acides gras sur l'induction de gènes à réponse précoce et l'activation de voies de signalisation dans la cellule pancréatique β (INS-1)

Abstract

Le diabète de type 2 représente un problème socio-économique important dans le monde et particulièrement en Amérique du Nord où l'on estime que les dépenses des soins de santé pour le diabète seul se chiffrent à 100 milliard de dollars par année aux États-Unis. Le diabète de type 2 est souvent associé à l'obésité et l'incidence de ces deux désordres métaboliques n'a cessé de croître au cours des dernières années, tout en touchant de plus en plus de personnes en bas âge. Le lien entre le diabète et l'obésité fait de plus en plus l'objet d'études. On sait que dans l'étiologie du diabète de type 2 associée à l'obésité, les acides gras à longues chaînes carbonées (AGLC) pourraient initialement participer au phénomène de compensation par la cellule pancréatique β de la résistance à l'insuline en augmentent d'une part la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose et en stimulant d'autre part la prolifération des cellules pancréatiques β. En revanche, de hauts niveaux d' AGLC en circulation sur de plus longues périodes semblent être néfastes pour la cellule pancréatique 13. Afin de mieux comprendre les changements phénotypiques de la cellule pancréatique β induits par les AGLC, nous avons étudié dans la lignée cellulaire INS-1, l'effet de deux acides gras abondants de la diète (l'oléate et le palmitate) sur l'expression de certains gènes à réponse précoce ainsi que sur l'activité du facteur de transcription AP-1. Nous avons aussi essayé de déterminer si l'expression de c-fos corrèle avec la prolifération des cellules β (INS-1) afin de tester l'hypothèse selon laquelle ce gène à réponse précoce pourrait être impliqué dans un possible effet prolifératif des acides gras. Nous avons de plus étudié l'effet de l'oléate et du palmitate sur la voie de transduction de signaux de la phosphatidylinositol-3 kinase (PI-3K), une cascade signalétique activée en réponse à de nombreux facteurs de croissance dans divers types cellulaires. Enfin, nous avons étudié l'effets des deux acides gras sur l'activité de liaison à l' ADN du facteur de transcription PDX-1. PDX-1 est impliqué dans l'expression du gène de l'insuline ainsi que de certains gènes importants pour le transport et le métabolisme du glucose dans la cellule pancréatique β. Nous démontrons dans cette étude que l'oléate et le palmitate induisent les gènes à réponse précoce c-fus et nur-77. Les deux acides gras causent une accumulation de la protéine c-FOS et augmentent la liaison à l'ADN du complexe AP-1. Toutefois, seul l'oléate augmente la prolifération de la cellule INS-1. De plus, l'effet prolifératif de l'oléate corrèle avec l'activation de la PI-3K et l'augmentation de la liaison de PDX-1 à l' ADN. Les résultats indiquent que l'induction de c-fos et l'augmentation de l'activité de liaison à l'ADN du complexe AP-1 en réponse à l'oléate et au palmitate ne corrèlent pas strictement avec les mesures de prolifération cellulaire. On peut émettre l'hypothèse que le palmitate pourrait avoir des actions distinctes de l'oléate, par exemple pro-apoptotique, ne permettant pas au complexe AP-1 actif de promouvoir la prolifération des cellules β (INS-1 ). Ces résultats suggèrent que les acides gras, en plus de jouer un rôle de substrats métaboliques et de réserve d'énergie, modulent l'activation de cascades de transduction de signaux et l'expression de gènes à réponse précoce pouvant à leur tour réguler l'expression de certains gènes cibles impliqués dans la pathogénèse du diabète de type 2.