Rôle de l'IL-32 dans l'inflammation chronique, la sénescence et le dysfonctionnement cellulaire lié aux maladies cardiovasculaires chez les personnes vivant avec le VIH-1

Abstract

L’épidémie causée par le virus du VIH-1 touche actuellement 38,4 millions de personnes dans le monde dont environ 63000 au Canada. Depuis 1996 et la mise en pratique de la thérapie antirétrovirale combinée, l’espérance de vie des personnes vivant avec le VIH a augmenté significativement jusqu’à s’approcher de celle de la population générale. Actuellement, 10% des personnes vivant avec le VIH (PVVIH) dans le monde ont plus de 50 ans et ce chiffre augmente à 50% pour les États-Unis et le Canada. Cette population vieillissante avec le VIH est exposée à un risque plus élevé de développer des comorbidités associées à l’infection chronique. Le développement de meilleures méthodes de gestion des comorbidités est nécessaire afin d’améliorer la qualité de vie des personnes vieillissant avec le VIH. Cela passe notamment par une meilleure connaissance des processus inflammatoires impliqués, la recherche de biomarqueurs et de cibles thérapeutiques. Nous nous sommes intéressés à l’interleukine-32, une cytokine pro-inflammatoire exprimée en de multiples isoformes et dont l’expression est augmentée dans le sang des PVVIH. Nous avons remarqué que les isoformes d’IL-32β et γ diminuaient l’expression du CD96 à la surface des cellules TCD8+. Nous avons déterminé que la perte de son expression était associée avec une diminution de l’expression de CD28 et CD27 et une augmentation de l’expression de CD57. Les cellules TCD8+ exprimant peu de CD96 avaient une diminution de leur capacité de prolifération et les cellules TCD8+ spécifiques au VIH exprimant peu de CD96 répondaient moins efficacement aux peptides du VIH. Nos résultats indiquent que le CD96 est un marqueur des cellules compétentes contre le VIH et que la perte de son expression peut être utilisée comme un marqueur de la dysfonction et de la sénescence des cellules TCD8+. Nous avons ensuite étudié le rôle de l’IL-32 dans le développement des maladies cardiovasculaires via son impact sur les cellules endothéliales de l’artère coronaire. Nous avons pu montrer que les isoformes de l’IL-32 β et γ ont un impact partiel sur la production de cytokines pro-inflammatoires par les cellules endothéliales. Cependant, ces isoformes d’IL-32 augmentent l’expression des molécules d’adhérence et la production des chimiokines par les cellules endothéliales. Nous avons déterminé que ces isoformes induisent la dysfonction cellulaire et contribuent au recrutement des monocytes et à leur transmigration. Nous avons également déterminé que l’expression des isoformes d’IL-32 corrèle avec la rigidité artérielle de la carotide autant chez les personnes vivant avec le VIH que dans la population générale. Ces résultats suggèrent qu’IL-32 pourrait constituer une cible thérapeutique pour atténuer l’inflammation chronique, la sénescence cellulaire et la dysfonction cellulaire associés au développement des maladies cardiovasculaires. Enfin nous nous sommes intéressés à l’utilisation des acides gras à chaine courte dans la réduction de l’inflammation des cellules endothéliales. Nous avons découvert que plusieurs acides gras à chaine courte ont le potentiel de diminuer les signes de dysfonction des cellules endothéliales comme l’expression de leurs molécules d’adhérence et leur sécrétion de cytokines et de chimiokines après stimulation par les isoformes d’IL-32β et γ.

As of 2023, the HIV-1 epidemic is affecting 38,4 million people worldwide and 63000 in Canada. Since 1996, introduction of the combined antiretroviral therapy led to a very impressive increase in the lifespan of PLWH, which approaches the general population. Currently, 10% of PLWH are over the age of 50 years worldwide and this number is increased to 50% in the US and Canada. This aging population of PLWH is exposed to an increased prevalence of comorbidities associated with the chronic infection on top of the normal age-associated co-morbidities. Thus, improving the management of comorbidities is mandatory to improve quality of life of PLWH. This can be achieved by a better understanding of the inflammatory process involved along with the discovery of new biomarkers of disease progression and identifying new therapeutic targets. To this end, we got interested in interleukine-32 (IL-32), a pro-inflammatory cytokine expressed in multiple isoforms and upregulated in the blood of PLWH and is associated with disease progression in PLWH. We discovered that IL-32β and γ decreases the expression of CD96, a transmembrane glycoprotein receptor, at the surface of CD8 T cells. We determined that the loss of CD96 expression was associated with a senescence phenotype translated by the reduction in the expression of CD27 and CD28 and an upregulation in the expression of CD57. CD8+ T cells expressing low CD96 had their proliferative capabilities altered and responded poorly to HIV-1 antigen recall. Our results suggest that CD96 is a biomarker for competent CD8+ T cells in the context of HIV-1 infection and that its decreased expression by IL-32-mediated mechanisms may lead to CD8+ T cell dysfunction and senescence. These mechanisms are likely to contribute to the persistent inflammation and its associated comorbidities in the aging population of PLWH. We then investigated the role of IL-32 in the development of cardiovascular diseases by looking at its impact on coronary artery endothelial cells (CAEC). We observed that IL-32β and γ have a partial impact on CAEC cytokine production. However, theses isoforms increased the expression of adhesion molecules and production of chemokines involved in leukocyte recruitment by the CAEC. In this context, we determined that IL-32β and γ induce the dysfunction of CAEC and lead to monocyte recruitment. We also observed that IL-32 isoforms expression correlates with carotid artery stiffness in both PLWH and in the general population. These results suggest that IL-32 could be considered as a therapeutic target to attenuate inflammation, cellular senescence, and dysfunction of endothelial cells, which are processes linked to the development of cardiovascular diseases. Finally, we got interested in the use of short chains fatty acids (SCFA), a group of gut metabolites that we previously shown to be decreased in PLWH with cardiovascular disease, to reduce the impact of IL-32 isoforms on endothelial cells. We discovered that several SCFA have the potential to diminish the impact of IL-32 on markers of CAEC dysfunction, such on the expression of their adhesion molecule and chemokine secretion after stimulation by IL-32β and γ.