Multiomic strategies for the discovery of molecular determinants of atrial fibrillation

Abstract

La fibrillation auriculaire (FA) est l'arythmie cardiaque la plus répandue dans le monde et est associée à une hausse de morbidité et une mortalité importante. Des progrès substantiels dans notre compréhension de l'étiologie de la maladie ont été réalisés au cours des deux dernières décennies, conduisant à une amélioration du traitement et de la gestion de la maladie. Cependant, le fardeau de la FA continue d'augmenter. De plus, les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents à l’initiation et à la progression de la FA restent incomplètement compris. Dans cette thèse, mon objectif était de caractériser de nouveaux déterminants moléculaires et cellulaires de la FA en utilisant une approche multiomique. J'ai d'abord utilisé le séquençage de l'ARN (RNAseq) pour l'ARN total et les micro-ARN (miRNA) afin de dévaluer l'effet de la FA sur l’expression génique dans deux modèles canins de FA. Ces résultats ont impliqué le locus orthologue humain 14q32 et son lien potentiel avec la signalisation du glutamate. Dans le chapitre trois, j'ai démontré les lacunes actuelles des modèles statistiques utilisés pour prédire l'effet régulateur des régions de chromatine ouvertes sur l'expression des gènes dans des essais multiomiques à noyau unique et suggéré des alternatives montrant un meilleur pouvoir prédictif. Dans le chapitre quatre, j'ai utilisé des analyses par locus quantitatifs d'expression (eQTL) pour caractériser les variants génétiques communs associés à la FA. Grâce à des analyses de colocalisation, une cartographie fine et un multiome à noyau unique, j'ai justifié mécaniquement l’effet de variants non-codants et fait la priorisation de gènes candidats, notamment GNB4, MAPT et LINC01629. Enfin, dans le chapitre cinq, j'ai fourni une caractérisation approfondie des gènes persistants de FA différentiellement exprimés au niveau cellulaire et identifié les facteurs de transcription potentiels impliqués dans leur régulation. En résumé, l’utilisation d’une approche multiomique a permis de découvrir de nombreuses nouvelles voies cellulaires et génétiques modifiées au cours de la FA ainsi que des gènes candidats impliqués dans le risque génétique de la FA. Ces résultats fournissent des informations et ressources importantes pour concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques, impliquant à la fois des cibles génétiques et nouvelles voies cellulaires pour lutter contre cette maladie cardiaque commune.

Atrial fibrillation (AF) is the most prevalent cardiac arrhythmia worldwide and is associated with important morbidity and mortality. Substantial advancement in our understanding of the disease etiology have been made in the past two decades leading to improved treatment and management of the disease, however, AF burden continues to increase. Moreover, the molecular and cellular mechanisms underlying AF initiation and progression remain incompletely understood. In this thesis I aimed to characterise novel molecular and cellular determinants of AF using a multiomic approache. In chapter two, I used RNA sequencing (RNAseq) for total RNA and micro-RNAs (miRNA) to decipher the effect of AF in two canine models, which implicated the orthologue human locus 14q32 and its potential role in glutamate signaling regulation. In chapter three, I demonstrated current shortcomings of statistical models used to predict the regulatory effect of open chromatin regions on gene expression in single nuclei multiomic assays and suggested alternatives showing better predictive power. In chapter four, I used expression quantitative loci (eQTL) to characterize AF associated common genetic variants. Through co-localization analyses, fine-mapping and single nuclei multiome, I mechanistically substantiated non-coding variants and prioritized strong candidate genes including GNB4, MAPT and LINC01629. Finally, in chapter five, I provided a deep characterization of persistent AF differentially expressed genes (DEGs) at the cellular level and identified potential transcription factors involved in their regulation. In summary, using a multiomic approach unraveled numerous new cellular and gene pathways altered during AF and candidate genes implicated in AF genetic risk. These findings provide important insights and data resources to design novel therapeutic strategies, targeting both genetically derived candidate genes and cellular pathways to address this pervasive cardiac disease.