Mécanismes pharmacologiques fondamentaux des antagonistes des récepteurs couplés aux protéines G exprimés en cellules Sf9

Abstract

Les récepteurs couplés aux protéines G sont la porte d'entrée de plusieurs signaux hormonaux. L'activation de ses récepteurs par des ligands agonistes induit une cascade métabolique qui implique des transducteurs (protéine G) et des effecteurs (enzymes) qui produiront en fin de compte l'intégration de la réponse physiologique. Plusieurs ligands des récepteurs sont de puissants agents thérapeutiques. L'étude des mécanismes d'action de ces ligands est donc très importante en pharmacologie. Jusqu'à présent le rôle et surtout l'efficacité des ligands agonistes étaient bien établis, alors que les activités des antagonistes demeuraient fortement associées à la présence de l'agoniste pour laquelle l'antagoniste compétitionne l'interaction avec le récepteur. Ce concept est maintenant remis en question avec l'observation de nouvelles propriétés indépendantes de la présence de l'agoniste. Afin de démontrer la validité d'un concept d'une activité des antagonistes indépendante des agonistes, nous avons étudié trois nouvelles propriétés pharmacologiques des antagonistes du récepteur sérotoninergique 5-HT2cde rat exprimés en cellules Sf19. Ces nouvelles activités des antagonistes du récepteur sont : l'activité agoniste inverse, la sous-régulation atypique ainsi que la sensibilisation fonctionnelle de la réponse du récepteur 5-HT2c. Nos résultats indiquent que les antagonistes de ce récepteur inhibent l'activation spontanée du récepteur, réduisent la densité de sites de liaison et sensibilisent la réponse fonctionnelle du récepteur. Les mécanismes associés à la sous-régulation atypique et la sensibilisation fonctionnelle demeurent, cependant, des modèles mathématiques nous permettent de prédire l'action des agonistes et des agonistes inverses (antagonistes). Afin de nous familiariser avec le modèle étendu à complexe ternaire, nous avons également étudier l'effet du précouplage fonctionnel (interaction récepteur/protéine G) sur la liaison des agonistes inverses du récepteur Al de l'adénosine exprimé en cellules Sf9. Nos résultats suggèrent que les propriétés pharmacologiques des agonistes inverses sont affectées par l'interaction récepteur/protéine G de manière opposée aux agonistes. Les nouvelles propriétés des antagonistes décrites dans ce manuscrit auront assurément une grande importance dans l'étude du mécanisme d'action et dans le développement de nouveaux agents thérapeutiques.