Pharmacocinétique du mivacurium : un nouveau bloqueur neuromusculaire chez le patient anesthhésié

Abstract

Le présent projet de recherche s'est proposé de déterminer les paramètres pharmacocinétiques des isomères du mivacurium suite à l'administration d'un bolus intraveineux (I.V.) et de caractériser la formation et l'élimination de ses métabolites esters et alcools. Dans un premier temps, deux méthodes analytiques stéréosélectives par HPLC avec détection en fluorescence furent développées, afin de déterminer les concentrations plasmatiques (Cp) des isomères du mivacurium et ses métabolites dans le plasma humain. Les deux méthodes analytiques se sont avérées sensibles (limite de quantification de 3.9-15.6 ng/ml), reproductibles (coefficient de variation < 15%) et précises ( > 94%) aux concentrations thérapeutiques du mivacurium et ses métabolites. Ces deux méthodes de dosage furent utilisées dans une étude de pharmacocinétique des isomères du mivacurium chez huit patients anesthésiés. Contrairement aux études précédentes, les paramètres cinétiques furent determines suite à l'administration d'un bolus I.V.; condition se rapprochant de la pratique clinique. Un échantillonnage artériel complet fut utilisé durant la phase de distribution intravasculaire du mivacurium; soit 12 échantillons au cours des deux premières minutes suivant l'administration I.V. du mivacurium. L'impact de cet échantillonnage sur la détermination des paramètres cinétiques du mivacurium fut étudié en comparant les résultats obtenus avec échantillonnage complet versus un échantillonnage limité standard; c'est-à-dire en ne tenant compte que des échantillons prélevés à 1 et 2 minutes post-injection. Les deux ensembles de résultats, obtenus suite à une analyse pharmacocinétique non compartimentale des données, se sont avérés significativement différents pour 0 les trois isomères du mivacurium; les différences étant plus marquées pour les isomères trans-trans (tt) et cis-trans (et). L'échantillonnage artériel complet s'est révélé nécessaire à l'analyse non compartimentale exacte des paramètres cinétiques du mivacurium étant donné la contribution importante de la surface sous la courbe entre zéro et deux minutes (AUCo-s) pour les isomères tt et et. En effet, l'AUCo-2 pour les isomères tt et et représenta 75 et 86% respectivement de la surface sous la courbe totale (AUCo-inf). L'omission des premiers prélèvements en n'utilisant qu'un échantillonnage limité résulta en une sous-estimation de l'AUC totale. Par conséquent, une surestimation importante des paramètres cinétiques (MRT, Cl, Vdss) ainsi qu'une description inexacte du profil initial de la courbe des Cp en fonction du temps furent observées. L'échantillonnage artériel complet s'est avéré également critique à une description adéquate de la formation des métabolites esters et alcools du mivacurium puisque ceux-ci atteignèrent leurs concentrations maximales 25 secondes (médiane) suivant l'administration du bolus I.V. de mivacurium. En résumé, les résultats obtenus lors de ces travaux représentent les premières données cinétiques stéréosélectives des isomères du mivacurium, déterminées suite à l'administration d'un bolus I.V. Également, ces travaux ont permis de fournir les premières données concernant la formation et l'élimination des métabolites du mivacurium.