Topographie et cinétique du développement des lymphocytes T extrathymiques sous l'influence de l'oncostatin M

Abstract

Des souris transgéniques ont été créées chez lesquelles l'expression de l'oncostatin M (OM), une cytokine de la famille de l'interleukin-6 (IL-6), est restreinte aux lymphocytes T immatures par l'emploi du promoteur proximal de la tyrosine kinase p561ck Ces souris, nommées LckOM, dévoilent des particularités fascinantes du système . immunitaire que nos connaissances actuelles ne permettent pas de bien définir. organes lymphoïdes des souris LckOM sont étrangement affectés par la surexpression d'OM, de telle sorte que le thymus perd sa capacité de générer des nouveaux lymphocytes T, et les ganglions acquièrent cette fonction thymique et se mettent à produire un quantité phénoménale de lymphocytes T. Les mécanismes qui contrôlent cette voie de différentiation donnent naissance à des populations polyclonales de lymphocytes T matures CD4 + et CD8+ indépendamment de la fonction thymique. Une littérature abondante démontre l'existence de populations lymphocytaires extrathymiques dans le foie, les intestins et la moelle. En revanche, très peu d'études observent directement une thymopoïèse extrathmique de telle envergure dans les ganglions La présente étude a pour but de déterminer les caractéristiques des lymphocytes T issus de la différentiation extrathymique modulée par l 'OM. Les travaux menés au cours de ce projet de maîtrise visaient à caractériser phénotypiquement, par cytométrie en flux, ces lymphocytes extrathymiques et à établir la topographie et la cinétique de leur développement ainsi qu'à examiner leur comportement migratoire. Le modèle choisi pour l'étude de ces lymphocytes T d'origine extrathymique est un modèle de chimère hématopoïétique thymectomisée et reconstituée à l'aide d'une source de cellules souches hématopoïétiques (CSH) provenant de moelle osseuse transgénique (LckOM) et de foie foetal nom1al (C57BL/6). Ce modèle permet d'étudier spécifiquement le développement extrathymique de lymphocytes T normaux dans un environnement dépourvu d'influences thymiques. La prolifération et la demi-vie des lymphocytes extrathymiques sont établies grâce au marqueur de division cellulaire bromo-2'-deoxyuridine (BrdU) qui est incorporé dans l'ADN lors de sa synthèse, tandis que leur migration est suivie à l'aide de la molécule fluorescente carboxy-fluorescein diacete succinimidyl ester (CFSE). Les résultats de ces travaux illustrent l'étonnant pouvoir de modulation qu'exerce l'OM sur le développement et l'homéostasie du système immunitaire. Ils démontrent premièrement que les lymphocytes T extrathymiques possèdent un répertoire Vp polyclonal et un phénotype indiquant qu'ils ont vécu une expérience antigénique antérieure. Deuxièmement, ils démontrent que le niveau de prolifération de ces lymphocytes extrathymiques est supérieur à celui des lymphocytes normaux. Troisièmement, ils démontrent que les lymphocytes T matures LckOM sont fortement attirés vers les ganglions. Ces travaux laissent sous-entendre que l'OM a des effets pléiotropiques qui engendrent des changements morphologiques et fonctionnels dans les organes lymphoïdes et des changements dans le comportement de circulation et de proliferation des lymphocytes. Ce phénomène hors du commun de thymopoïèse extrathymique est digne d'intérêt puisqu'il fait surgir des faits importants à propos de l'organisation globale et de l'homéostasie du système immunitaire qui suscite actuellement beaucoup d'intérêt dans la communauté scientifique.