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dc.contributor.advisorLebel, Hélène
dc.contributor.authorBréthous, Lise
dc.date.accessioned2010-01-19T17:39:38Z
dc.date.availableNO_RESTRICTIONen
dc.date.available2010-01-19T17:39:38Z
dc.date.issued2009-12-03
dc.date.submitted2009-07
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/1866/3272
dc.subjectTandem multicatalytiqueen
dc.subjectMéthylénationen
dc.subjectCouplage de Hecken
dc.subjectStilbènesen
dc.subjectHodgsonoxen
dc.subjectDédoublement cinétique dynamiqueen
dc.subjectHydrosilylationen
dc.subjectInsertion O-Hen
dc.subjectMulticatalytic tandemen
dc.subjectMethylenationen
dc.subjectHeck couplingen
dc.subjectStilbeneen
dc.subjectHodgsonoxen
dc.subjectDynamic kinetic resolutionen
dc.subjectHydrosilylationen
dc.subjectO-H insertionen
dc.subject.otherChemistry - Organic / Chimie organique (UMI : 0490)en
dc.titleDéveloppement d'un tandem multicatalytique méthylénation - couplage de Heck et Approche synthétique de l'Hodgsonoxen
dc.typeThèse ou mémoire / Thesis or Dissertation
etd.degree.disciplineChimieen
etd.degree.grantorUniversité de Montréalfr
etd.degree.levelDoctorat / Doctoralen
etd.degree.namePh. D.en
dcterms.abstractCette thèse comprend deux parties distinctes, dans lesquelles seront décrits tout d’abord, le développement d’un procédé multicatalytique en un seul pot d’une réaction de méthylénation suivie d’un couplage de Heck, puis dans un second temps, une étude vers la synthèse de l’Hodgsonox. Le premier thème de la thèse correspond à la mise en place d’un procédé en un seul pot, basé sur la méthodologie de méthylénation catalysée par un métal de transition, développée au sein du groupe du Pr. Lebel, et sur des couplages de Heck. Différentes études de compatibilité des réactifs mis en présence sont abordées, ainsi que le choix des conditions optimales (Pd(OAc)2 et P(o-tol)3) pour la réalisation d’un tel système qui ne requiert aucun isolement du produit intermédiaire. Il a été démontré que la présence de triphénylphosphine en excès inhibe la réaction de couplage de Heck, ce qui a finalement orienté notre choix vers les sels de cuivre pour la catalyse de la réaction de méthylénation. Le tandem séquentiel a ensuite été appliqué à la synthèse de divers stilbènes, notamment des composés dérivés du Resvératrol, molécule d’intérêt thérapeutique pour les maladies cardiovasculaires, et à la synthèse d’indanes substitués, avec un couplage intramoléculaire, avec de bons rendements. La deuxième partie de cette thèse traite de l’étude menée vers la synthèse de l’Hodgsonox. Cette molécule correspond à une nouvelle classe de sesquiterpènes tricycliques, comportant un dihydropyrane doté d’une fonction éther diallylique. Cette molécule représente un défi synthétique pour le groupe du Pr. Lebel, qui envisage de synthétiser les deux doubles liaisons terminales au moyen de la méthodologie de méthylénation développée au sein du groupe. L’Hodgsonox, dont la biosynthèse utilise la voie MEP, a un potentiel insecticide pour la croissance de la larve de la mouche verte d’Australie, Lucilia cuprina. La synthèse envisagée au cours de ces travaux est basée sur la formation préalable d’un cycle à 5 chaînons, comportant 3 centres stéréogéniques, puis sur la cyclisation du cycle pyranique au moyen d’une réaction d’insertion dans un lien O H. Un dédoublement cinétique dynamique sur une δ butyrolactone substituée permet de fixer la stéréochimie relative de deux centres chiraux dès la première étape. Le cycle à 5 chaînons est ensuite formé par métathèse après 6 étapes avec un rendement de 37%. Une addition conjuguée suivie d’une réaction de Saegusa et d’une réaction d’hydrosilylation introduit le groupement isopropyle de manière syn. Après mise en place d’un groupement céto-ester, un transfert de groupement diazonium permet de préparer le précurseur pour la réaction d’insertion dans un lien O-H. Le bicycle correspondant à la structure de base de l’Hodgsonox a été préparé au moyen de 16 étapes linéaires avec un rendement global de 12%.en
dcterms.abstractThis thesis is divided in two sections. The first topic to be discussed is the development of a multicatalytic one pot process of methylenation and Heck coupling reactions, and the second topic is the studies toward the synthesis of Hodgsonox. The first part of this thesis describes the development of a one pot process, based on the transition-metal catalyzed methylenation reaction reported by the Lebel group, and on Heck coupling reactions. The compatibility of reagents is studied and the optimal reaction conditions of the coupling reaction (Pd(OAc)2 et P(o tol)3) are described for this process, which does not require isolation of the alkene intermediate. The presence of excess triphenylphosphine inhibits the Heck coupling reaction, thus copper salts are used to catalyze the methylenation reaction. This tandem sequence was then used to synthesize different stilbenes, particularly hydroxylated (E) stilbenoids, analogues of Resveratrol, which are known to have a therapeutic activity against cardiovascular diseases, and substituted indanes, through an intramolecular Heck coupling reaction, all in good yields. The second part of this thesis describes the studies toward the synthesis of Hodgsonox. This molecule represents a new class of sesquiterpene with a cyclopenta[5,1-c]pyran ring system fused to an epoxide ring. The combination of a mono- and a 1,1-disubstituted double bond flanking the oxygenated carbon of the pyran ring is a unique structural feature, making the synthesis of this molecule a very attractive challenge. Hodgsonox also represents a good system to test the versatility of our metal-catalyzed methylenation reaction, since we propose to use this methodology to construct the two terminal alkenes from a dicarbonyl derivative. Hodgsonox, which is biosynthesized by the MEP pathway, exhibits activity against the larvae of the Australian green blowfly Lucilia cuprina. The synthesis planned during this work, is based on the prior formation of a 5-membered ring, with 3 stereogenic centers, followed by an O-H insertion reaction to cyclize the dihydropyran ring. A dynamic kinetic resolution of a substituted δ butyrolactone determines the relative stereochemistry of two chiral centers in the first step. The 5 membered cycle is then synthesized via a cross metathesis reaction, after 6 steps and a 37% global yield. A conjugated addition, followed by a Saegusa oxidation reaction and a hydrosilylation reaction gave the syn isopropyl group. After the formation of the ketoester functionality, a diazo transfer allows us to prepare the presursor for the OH insertion reaction. The bicycle, corresponding to the structural base of the Hodgsonox, was prepared in 16 linear steps in a 12 % global yield.en
dcterms.languagefraen


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