L'étude du rôle immunomodulateur des IVIG dans un modèle murin humanisé de réaction du greffon contre l'hôte

Abstract

La maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) est une complication majeure des greffes de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) qui survient dans 30 à 70% des cas et peut causer la mort, malgré un traitement prophylactique bien conduit. Il existe donc une réelle demande clinique pour améliorer ces traitements prophylactiques. Parce que ces traitements prophylactiques reposent en général sur des agents immunosuppresseurs, ceux-ci contribuent à diminuer la reconstitution immunitaire du patient, ce qui a un impact défavorable sur les infections et les taux de rechute d’hémopathie maligne, et donc limite leur utilisation. Les immunoglobulines (IVIG) pourraient représenter une alternative intéressante puisqu’elles ont des propriétés immunomodulatrices et qu’elles sont de plus couramment utilisées en clinique pour traiter des patients ayant un déficit immunitaire. Leur capacité à réduire l’apparition et la sévérité de la GvHD, sans toutefois inhiber ou nuire à la reconstitution immunitaire chez le patient n’a néanmoins jamais été clairement démontrée. Les objectifs de ce projet sont donc d’évaluer l’efficacité des IVIG à réduire l’incidence et la sévérité de la GvHD dans un modèle murin humanisé de GvHD, ainsi que de déterminer le mécanisme d’action des IVIG. Ce modèle consiste à injecter des huPBMCs à des souris immunodéprimées ne pouvant les rejeter. Les résultats obtenus suggèrent que les IVIG possèdent un effet immunomodulateur permettant de réduire les signes cliniques et de retarder l’apparition de la GvHD, tout en permettant l’apparition de cellules NK. Les IVIG agiraient de façon indirecte sur les huPBMCs afin d’induire l’apparition des cellules NK.

Graft-versus-host disease (GvHD) is a major complication following hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), occuring in 30 to 70% of HSCT despite proper prophylactic treatment, and can result in death. It is therefore primordial to improve the prophylactic treatments in order to reduce the frequency and severity of GvHD. Since these prophylactic treatments are based on the use of immunosuppressive agents, they inhibit the immune reconstitution and thus increase the risk of infections and relapse. Because of their immunomodulating properties, immunoglobulins (IVIG) represent a promissing alternative. Furthermore, IVIG are already widely used in patients with immune deficits. Since no study has yet clearly shown that IVIG can reduce GvHD without inhibiting the immune reconstitution in the patient, the scientific community is still debating their usefullness in GvHD prevention. Should their efficacy to reduce the incidence and severity of GvHD without impairment to the immune reconstitution be demonstrated, the use of IVIG could change the clinical outcome for HSCT patients, improving their remission and quality of life. The objectives of this project are to evaluate IVIG efficacy in GvHD prevention and to define the mechanism of action of IVIG. To fulfill these objectives, we will use a GvHD humanized mouse model, which consists of injecting huPBMCs in immunodeficient mice who can not reject them. Our results demonstrate an immunomodulatory effect of IVIG, allowing for reduced clinical signs and a slighlty increased survival in GvHD. A population of NK cells also appeared upon IVIG treatment and is believed to be indirectly induced by IVIG.