Caractérisation fonctionnelle du nouveau gène mitochondrial mtaltnd4 chez l’humain

Abstract

Chez les cellules eucaryotes, la mitochondrie est une organelle impliquée dans plusieurs fonctions cellulaires (production d’énergie, apoptose, production de ROS, prolifération, signalisation cellulaire, vieillissement, immunité et plus encore) et possédant son propre génome, soit l’ADN mitochondrial (ADNmt). Chez l’humain, on croyait que l’ADNmt ne codait que pour 37 gènes impliqués dans la production d’énergie et la traduction mitochondriale. Cependant, le potentiel codant du génome mitochondrial aurait été sous-estimé. Il a récemment été démontré qu’à l’intérieur de ces principaux gènes connus pouvaient se cacher plusieurs petits gènes alternatifs. Ceux-ci se retrouvent au sein de régions non codantes ou possèdent des séquences d’initiation ou de terminaison de la traduction distinctes de celles du gène de référence dans lequel ils se retrouvent. Ils codent pour des micropeptides dérivés des mitochondries qui possèdent un large éventail de fonctions, s’ajoutant à la longue liste de fonctions dans lesquelles la mitochondrie est déjà impliquée. Parmi ces peptides, on retrouve l’Humanine, MOTS-c, SHLP1-6, Gau et SHMOOSE. Nous avons précédemment découvert un nouveau gène alternatif situé dans le gène nd4, nommé mtaltnd4. Dans cette étude, nous visions à clarifier les fonctions du peptide alternatif correspondant MTALTND4 en étudiant son patron d’expression dans les tissus humains, l’impact de plusieurs stress sur son expression, l’impact du peptide sur la transcription des gènes, et ses partenaires d’interaction. Nous avons découvert que MTALTND4 pourrait être une molécule de signalisation sécrétée par les cellules en réponse au stress et affectant la physiologie pour induire un état de dépression bioénergétique en réduisant les processus de production et de demande en ATP. Plusieurs autres indices révélés par nos expériences suggèrent que MTALTND4 pourrait être une protéine multifonctionnelle impliquée dans de nombreuses voies de régulation.

In eukaryotic cells, mitochondria are organelles involved in many cellular functions (energy production, apoptosis, ROS production, proliferation, cell signaling aging, immunity and more) and that possess their own genome, namely mitochondrial DNA (mtDNA). In humans, mtDNA was believed to encode only 37 genes involved in energy production and mitochondrial translation. However, the coding potential of the mitochondrial genome has been underestimated. It has recently been shown that within these main genes could hide several small alternative genes (i.e., genes withing non-coding regions or with translation initiation/termination sequences that are distinct from the reference gene sequences in which they are found). They code for mitochondrial-derived micropeptides (MDPs) that have a broad spectrum of functions, adding to the extensive list of functions in which mitochondria are already involved. These peptides include Humanine, MOTS-c, SHLP1-6, Gau and SHMOOSE. We have previously discovered a new alternative gene located in the nd4 gene, termed mtaltnd4. In this study, we aim to clarify the functions of the corresponding alternative peptide MTALTND4 by studying its expression pattern in human tissues, the impact of several stresses on its expression, the impact of the peptide on gene transcription, and its interaction partners. We have found that MTALTND4 could be a signaling molecule secreted by cells in response to stress and would affect physiology to induce a state of bioenergetic depression by reducing ATP-producing and ATP-demanding processes. Several other clues revealed by our experiments suggest that MTALTND4 could be a multifunctional protein involved in numerous regulatory pathways.