Développement de nouvelles technologies en flux continu pour les réactions de macrocyclisation photochimique

Abstract

Les macrocycles peptidiques sont des molécules ayant une importance pharmaceutique grandissante. Le cycle restreint le nombre de conformations accessibles et peut potentiellement améliorer un certain nombre de paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, en comparaison avec un analogue linéaire. La synthèse de macrocycles exige de favoriser la réaction intramoléculaire par rapport à la réaction intermoléculaire, ce qui est souvent réalisé par dilution du milieu dans l’ordre du mM. Les contraintes de concentration rendent certaines réactions de macrocyclisation peu pratiques. Par exemple, les processus photochimiques sont intrinsèquement sensibles à la concentration et à la pénétration de la lumière. Leur efficacité peut être améliorée en réduisant la longueur du trajet optique de la lumière dans une solution, mais cette solution est difficilement transposable aux procédés de macrocyclisation. Le chapitre 1 de ce mémoire introduit les concepts de macrocyclisation et de réaction photochimique. Le chapitre 2 introduit, d’une part, les réactions de macrocyclisation photochimique et, d’une autre, le travail de conception réalisé par Émilie Morin d’un réacteur hybride en flux continu favorisant ce type de réaction. Le chapitre 3 explicite les démarches effectuées pour réaliser les objectifs de ce mémoire. Plus précisément, l’oxydation aérobique photocatalytique de thiols en disulfure dans le réacteur hybride permet l’isolation de cinq macrocycles avec de meilleurs rendements qu’en montage en batch. Le couplage de Glaser-Hay est utilisé pour dériver un des macrocycles synthétisés dans le réacteur hybride. Enfin, l’investigation préliminaire de deux autres systèmes photocatalytique/photochimique est abordée pour leur application future dans le réacteur nouvellement développé.

Peptide macrocycles are molecules of increasing pharmaceutical importance. Their restricted conformations can potentially improve a number of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters, compared to their linear analogs. The synthesis of macrocycles requires favoring the intramolecular reaction over the intermolecular reaction, which is often achieved by dilution in the order of mM. The constraints of concentration make certain macrocyclization reactions unpractical. For example, photochemical processes are inherently sensitive to concentration and light penetration. Their efficiency can be improved by reducing the length of the optical path of the light in a solution, but the solution is difficult to transfer to macrocyclization processes. Chapter 1 of the thesis introduces the concepts of macrocyclization and photochemical reactions. Chapter 2 introduces photochemical macrocyclization reactions and the design work carried out by Émilie Morin of a continuous flow hybrid reactor. Chapter 3 explains the steps taken to achieve the objectives of the thesis. More specifically, the photocatalytic aerobic oxidation of thiols to disulfide in the hybrid reactor allows the isolation of five macrocycles with better yields than in batch. The Glaser-Hay coupling is used to derivatize one of the macrocycles synthesized in the hybrid reactor. Finally, the preliminary investigation of two other photocatalytic/photochemical systems is discussed for their future application in the newly developed reactor.