Nouvelles méthodologies de synthèse pour la création de liens carbone-azote par voie nucléophile et électrophile

Abstract

Ce manuscrit décrit des travaux de doctorat qui ont été réalisés sur le thème de la formation de liens carbone-azote. Ceux-ci s’inscrivent dans deux projets différents : le développement d’un procédé d’amination par substitution nucléophile en chimie en flux continu, et le développement d'un nouveau réactif pour le transfert d'une hydroxylamine électrophile, ainsi que son application dans une réaction de couplage croisé. La substitution nucléophile est aujourd’hui encore l’une des transformations les plus directes pour former un lien carbone-azote. Cependant, la formation de produits secondaires polyalkylés est souvent observée, ce qui limite considérablement l’intérêt pratique de cette approche. Lors de travaux réalisés dans notre groupe de recherche sur la substitution nucléophile d’halogénures avec l’ammoniac en solution aqueuse, l’utilisation de la chimie en flux continu s’est avérée être une solution pour réduire la formation de ces sous-produits. En tirant bénéfice des précédents résultats, nous avons pu étendre ce procédé à l’utilisation de la méthylamine en solution aqueuse pour effectuer la substitution nucléophile de mésylates, pour obtenir des amines secondaires présentes dans les molécules biologiquement actives. L’emploi d’un sulfonate a permis d’augmenter la productivité du procédé et son caractère « vert », ainsi que de diminuer le temps de résidence de la réaction. La synthèse des mésylates a aussi été développée en flux continu, ce qui a permis de combiner les étapes de mésylation et d’amination dans un procédé en ligne. Finalement, ces procédés ont été appliqués à la synthèse d’un API : la Diphénylhydramine (Bénadryl). Les dérivés d’hydroxylamines sont très utilisés en synthèse organique comme réactifs d’aminations électrophiles pour former des liens carbone-azote. Leur réactivité est alors basée sur le clivage du lien azote-oxygène en présence d’un catalyseur métallique, ce qui rend impossible le transfert d’un motif d’hydroxylamine dans son intégralité. L’émergence de la chimie des iodes (III) hypervalents a permis de concevoir et synthétiser un nouveau réactif électrophile capable de transférer ce motif d’hydroxylamine sans briser le lien N-O. Ce réactif, stable et facile à préparer, peut être utilisé dans une réaction de couplage croisée catalysée par un complexe de cuivre pour préparer des N-arylhydroxylamines à partir d’acides boroniques. Cette transformation est compatible avec de nombreux groupements fonctionnels et peut aussi être utilisée pour effectuer la fonctionnalisation de molécules plus complexes. L’utilité des N- arylhydroxylamines en synthèse organique a été mise en avant au moyen d’une série de post- fonctionnalisations. Enfin, des études mécanistiques théorique et expérimentale ont permis de proposer un cycle catalytique pour cette transformation impliquant une étape d’addition oxydante de l’iode (III) hypervalent avec le cuivre.

This manuscript describes the thesis work performed in the area of carbon-nitrogen bond formation. This work is divided into two parts: the development of a continuous flow nucleophilic substitution amination process and the development of a new electrophilic hydroxylamine transfer reagent and its application in a cross-coupling reaction. Nucleophilic substitution remains one of the most direct transformations to create a carbon- nitrogen bond. However, the practical interest of this approach is limited by the formation of polyalkylated by-products. In our previous work on the nucleophilic substitution of alkyl halides with ammonia, we found out that the use of continuous flow chemistry, which allows rapid reactions due to excellent heat transfer, reduced the formation of these by-products. Taking advantage of these results, we were able to extend this process to the use of aqueous methylamine solution to perform the substitution of alkyl mesylates to obtain secondary amines, which are very common in biologically active molecules. The productivity of the amination process and its “green” character were increased by the use of alkyl mesylates, as well as the residence time. The synthesis of mesylates has also been developed in continuous flow, allowing mésylation and amination to be combined in an in-line process. Finally, mesylation and amination processes were applied to the production of diphenylhydramine (Benadryl). Hydroxylamine derivatives are well-established nitrogen precursors that undergo various transition metal-catalyzed transformations via the cleavage of the nitrogen-oxygen bond, which prevents the complete transfer of an electrophilic hydroxylamine moiety. However, the design and synthesis of an electrophilic reagent capable of transferring a hydroxylamine moiety without N-O cleavage has been made possible by the use of hypervalent iodine (III) chemistry. The new reagent is stable and easy to prepare, and undergoes a copper-catalyzed cross-coupling reaction with boronic acids to produce N-arylhydroxylamines. This reagent can be used for late stage functionalization and is compatible with many functional groups. A series of post- functionalizations have also demonstrated the usefulness of N-arylhydroxylamines in organic synthesis. Finally, a catalytic cycle for this transformation involving an oxidative addition of the hydroxylamine hypervalent iodine reagent to the copper has been proposed through experimental and DFT studies.