Virus-Host Interaction during Therapy against Hepatitis C Virus

Abstract

Le virus de l’hépatite C (VHC) est un problème mondial. La majorité des personnes infectées (70-85%) développent une infection chronique qui cause des complications hépatiques. Le seul régime thérapeutique approuvé pour le VHC est l'interféron alpha (IFN-α). Ce traitement a un taux de réussite de 50-80% selon le génotype de virus et le moment de l'initiation de la thérapie. Les facteurs régissant la réponse au traitement ne sont pas bien définis. Des études antérieures ont suggéré un rôle potentiel de la réponse immunitaire de l'hôte au succès de la thérapie, toutefois, ces résultats sont controversés. Nous avons émis l'hypothèse que la réponse immunitaire de l’hôte sera plus efficace chez les patients qui commencent la thérapie tôt pendant la phase aiguë de l'infection. En revanche, la réponse immunitaire sera épuisée lorsque le traitement est initié pendant la phase chronique. L'objectif principal de ce mémoire est d’étudier les facteurs immunologiques qui régissent la réponse à la thérapie, et de déterminer si la contribution de la réponse immunitaire de l'hôte peut être influencée par la période de l'infection. Nos résultats démontrent l'efficacité de la restauration de la réponse immunitaire spécifique au VHC lorsque la thérapie par l'interféron est initiée tôt. Ceci est démontré par le sauvetage des cellules T efficaces spécifiques au VHC efficace similaires à celles observées chez les individus qui ont résolu spontanément, suggérant ainsi qu'elles jouent un rôle actif dans la réponse au traitement. Toutefois, cette réponse n'a pas été restaurée chez les patients traités au cours de la phase chronique. Ces résultats ont des implications importantes dans la compréhension des mécanismes sous-jacents à la réponse aux traitements actuels et au développement des nouvelles thérapies.

Hepatitis C virus (HCV) is a major public health problem worldwide. Only 15-30% of infected individuals clear the virus spontaneously, while the majority develops chronic infection that causes liver complications. The only approved therapy for HCV is interferon alpha (IFN-α) based. This therapy has a 50-80% success rate depending on the infecting virus genotype and the timing of initiation of therapy. Factors governing the response to therapy are not well defined. Previous studies have suggested a role for the host immune response in the success of therapy. However, these results were controversial. We hypothesized that host immunity has an effective role in the success of IFN-α therapy when initiated early during the acute phase of HCV infection, while late initiation during the chronic phase minimizes this role. The main objective of this thesis was to dissect the immunological factors governing the differential response to IFN-α therapy, and to determine if the contribution of the immune response to success of therapy might be influenced by the period of infection. Our results demonstrate restoration of efficient HCV-specific immune responses when therapy is initiated early during the acute phase. This is demonstrated by the rescue of functional HCV-specific T cells similar to those observed in spontaneously resolved individuals, suggesting that they may play an active role in response to therapy. However, such responses were not restored following late therapy suggesting irreversible damage to the host’s defence system with chronicity. These findings have important implications in understanding the mechanisms underlying response to current treatments and development of novel therapies.