Implication du récepteur nucléaire orphelin Nur77 (Nr4a1) dans les effets des antipsychotiques par une approche de transcriptomique chez des rats déficients en Nur77

Abstract

Malgré l’usage de médicaments antipsychotiques depuis plusieurs décennies, leur mécanisme d’action précis, autre que leur interaction avec les récepteurs dopaminergiques et sérotoninergiques, demeure peu connu. Nur77 (Nr4a1 ou NGFI-B) est un facteur de transcription de la famille des récepteurs nucléaires associé aux effets des antipsychotiques. Ceci étant dit, le mécanisme d’action de Nur77 est également peu connu. Afin de mieux comprendre les éléments impliqués avec les antipsychotiques et l’activité de Nur77, nous avons comparé les niveaux de transcrits dans le striatum suite à un traitement avec l’halopéridol chez des rats sauvages et déficients en Nur77 à l’aide de la technique de séquençage à haut débit (RNAseq) et d’une analyse bio-informatique. L’halopéridol et Nur77 ont modulé d’importants groupes de gènes associés avec la signalisation des récepteurs dopaminergiques et la synapse glutamatergique. L’analyse a révélé des modulations de gènes clés reliés à la signalisation des protéines G. Parmi les transcrits modulés significativement chez les rats traités avec halopéridol et ceux déficients en Nur77, la dual specificity phosphatase 5 (Dusp5) représente un nouveau candidat d’intérêt. En effet, nous avons confirmé que les niveaux d’ARNm et protéiques de Dusp5 dans le striatum sont associés aux mouvements involontaires anormaux (dyskinésie) dans un modèle de primates non-humains traités chroniquement avec halopéridol. Cette analyse transcriptomique a démontré des altérations rapides et importantes d’éléments impliqués dans la signalisation des protéines G par l’halopéridol, et a permis d’identifier, pour la première fois, une expression de Dusp5 dépendante de Nur77 en tant que nouvelle composante reliée avec la dyskinésie tardive.

Despite antipsychotic drugs being used for several decades, their precise mechanism of action remains elusive. Nur77 (Nr4a1 or NGFI-B) is a transcription factor of the nuclear receptor family associated with antipsychotic drug effects. However, the mechanism of action of Nur77 is also not well understood. To better understand the signaling components implicated with antipsychotic drug use and Nur77 activity, we compared striatal gene transcripts following haloperidol in wild-type and Nur77-deficient rats using Next Generation RNA Sequencing (RNAseq) and a bioinformatics analysis. Haloperidol and Nur77 modulated important subsets of striatal genes associated with dopamine receptor signaling and glutamate synapses. The analysis revealed modulations of key components of G protein signaling that are consistent with a rapid adaptation of striatal cells that may partially explain long-term haloperidol-induced dopamine D2 receptor upregulation. Amongst significantly modulated transcripts in rats treated with haloperidol and rats deficient in Nur77, dual specificity phosphatase 5 (Dusp5) represents a new and very interesting candidate. Indeed, we confirmed that striatal Dusp5 mRNA and protein levels were associated with abnormal involuntary movements (dyskinesia) in non-human primates chronically exposed to haloperidol. This transcriptomic analysis showed important haloperidol-induced G protein-coupled receptor signaling alterations that may support a regulatory role of Nur77 in dopamine D2 receptor signaling pathways and identified, for the first time, a putative Nur77-dependent expression of Dusp5 as a new signaling component for antipsychotic drug-induced tardive dyskinesia.