Statut des transporteurs du cholestérol au niveau de l'intestin et du foie dans le diabète de type 2

Abstract

La résistance à l’insuline et le diabète de type 2 (DT2) sont caractérisés par une hyperlipidémie. Le but de cette étude est de déterminer si le DT2 contribue au dérèglement du métabolisme du cholestérol au niveau du petit intestin et du foie du Psammomys obesus, un modèle animal nutritionnel d’induction de la résistance à l’insuline et du DT2. L’absorption intestinale du cholestérol est diminuée chez les animaux diabétiques. Cette diminution est associée à une baisse (i) de l’expression génique et protéique de NPC1-L1 qui joue un rôle primordial dans l’absorption du cholestérol au niveau des entérocytes; et (ii) de l’ARNm de l’ABCA1 responsable de l’efflux de cholestérol des cellules intestinales à l’apolipoprotéine A-I et aux HDLs. En ce qui a trait aux transporteurs SR-B1 et Annexin II, aucune différence n’a été observée au niveau intestinal. Toutefois, une diminution significative de l’expression génique de l’ABCG5, un intervenant majeur dans la sécrétion du cholestérol des entérocytes vers la lumière intestinale, est mesurée chez les animaux diabétiques. De plus, l’expression protéique est diminuée pour le PCSK9 et augmentée pour le LDLr au niveau du jéjunum, tandis que la quantité de protéine de l’enzyme HMG-CoA réductase est régulée à la baisse chez les Psammomys obesus diabétiques. Finalement, de tous les facteurs de transcription testés seule une augmentation de LXR et une diminution de PPAR/δ sont détectées au niveau de l’intestin. Au niveau hépatique, il y a (i) une augmentation de la masse protéique de NPC1-L1, SR-BI et Annexin II; (ii) une élévation l’ARNm de SR-BI; (iii) une diminution du contenu protéique de ABCG8 et de l’expression génique de l’ABCG5 et de l’ABCA1; et (iv) une élévation de l’ARNm de LXR et de PPAR/δ, tout comme une baisse de l’expression protéique de SREBP-2. Somme toute, nos résultats montrent que le développement du diabète de type 2 chez le Psammomys obesus entraîne un changement dans la machinerie intra-entérocytaire et hépatocytaire, qui mène à un dérèglement de l’homéostasie du cholestérol.

Insulin resistance and type 2 diabetes (T2D) are characterized by hyperlipidemia. The aim of the present study was to elucidate whether T2D contributes to abnormal cholesterol homeostasis in the small intestine and liver of Psammomys obesus, a model of nutritionally induced insulin resistance and type 2 diabetes. Diabetic animals exhibited a lower intestinal cholesterol uptake, which was associated with a decrease in (i) the gene and protein expression of NPC1L1, which plays a pivotal role in cholesterol incorporation in the enterocytes; and (ii) mRNA of ABCA1 that mediates cholesterol efflux from intestinal cells to apolipoprotein A-I and HDL. No changes were observed in the other intestinal transporters SR-BI and Annexin II. On the other hand, in diabetic animals, a significant mRNA decrease was noticed in ABCG5 responsible for the secretion of absorbed cholesterol back into the lumen. Furthermore, jejunal PCSk9 protein was diminished and LDLr was raised, along with a significant downregulation in jejunal HMG-CoA reductase in diabetic Psammomys obesus. Finally, among the transcription factors tested, only an increase in LXR and a decrease in PPAR/δ were detected in the intestine. In the liver, there was (i) an augmentation in the protein mass of NPC1L1, SR-BI and Annexin II; (ii) an upregulation of SR-BI mRNA; (iii) a fall in ABCG8 protein content, ABCG5 mRNA and ABCA1 mRNA; and (iv) an augmentation in LXR and PPAR/δ mRNA, as well as a drop in SREBP-2 protein. Overall, our findings show that the development of type 2 diabetes in Psammomys obesus modifies the whole intra-enterocyte and hepatocyte machinery, causing alterations in cholesterol homeostasis.