Étude des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de PARP dans le cancer de la prostate
dc.contributor.advisor | Mes-Masson, Anne-Marie | |
dc.contributor.advisor | Saad, Fred | |
dc.contributor.author | Cahuzac, Maxime | |
dc.date.accessioned | 2023-02-21T21:14:53Z | |
dc.date.available | NO_RESTRICTION | fr |
dc.date.available | 2023-02-21T21:14:53Z | |
dc.date.issued | 2022-11-24 | |
dc.date.submitted | 2022-04 | |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/1866/27679 | |
dc.subject | autophagie | fr |
dc.subject | cancer de la prostate | fr |
dc.subject | inhibiteurs de PARP | fr |
dc.subject | olaparib | fr |
dc.subject | réparation de l'ADN | fr |
dc.subject | recombinaison homologue | fr |
dc.subject | résistance | fr |
dc.subject | autophagy | fr |
dc.subject | prostate cancer | fr |
dc.subject | PARP inhibitors | fr |
dc.subject | DNA repair | fr |
dc.subject | homologous recombination | fr |
dc.subject.other | Molecular biology / Biologie moléculaire (UMI : 0307) | fr |
dc.title | Étude des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de PARP dans le cancer de la prostate | fr |
dc.type | Thèse ou mémoire / Thesis or Dissertation | |
etd.degree.discipline | Biologie moléculaire | fr |
etd.degree.grantor | Université de Montréal | fr |
etd.degree.level | Doctorat / Doctoral | fr |
etd.degree.name | Ph. D. | fr |
dcterms.abstract | Le cancer de la prostate (CP) est le cancer le plus diagnostiqué chez les hommes en Amérique du Nord. Même si les méthodes de détection et les traitements s’améliorent au fil des années, le phénomène de résistance reste encore un problème majeur pour les thérapies utilisées de nos jours. En effet, une majorité des patients vont développer une résistance à l’hormonothérapie et seront alors traités avec une variété d’agents de type hormonal et avec de la chimiothérapie. Malheureusement, ces derniers, individuellement, rallongent la durée de vie des patients que de quelques mois seulement. De ce fait, de nouvelles thérapies, comme les inhibiteurs de PARP (PARPi ; olaparib, niraparib, talazoparib et rucaparib), sont à l’heure actuelle en essais cliniques. Ces composés ciblent la réparation de l’ADN dans le but d’induire une mort cellulaire lorsque des mutations au niveau de cette voie sont présentes. Il est bien connu dans le cancer de l’ovaire et du sein que plusieurs formes de résistances peuvent se mettre en place au cours du temps. Cette résistance aux PARPi dans le CP est encore trop peu étudiée et comprise. Ce projet de thèse s’est ainsi intéressé à la résistance innée mais aussi acquise à l’olaparib dans le CP. Nous avons démontré dans notre première étude que les cellules du CP sont plus résistantes à l’olaparib quand leur niveau basal d’autophagie est plus élevé. Cette résistance médiée par l’autophagie est due, en partie, par la régulation de la localisation nucléaire de la protéine sequestrosome 1 (SQSTM1/p62), capable de dégrader la filamine A (FLNA), essentielle dans le recrutement de Rad51 lors de la recombinaison homologue (HR). Notre étude suggère donc une prise en compte de l’autophagie avant le traitement à l’olaparib pour y déterminer l’efficacité de ce PARPi. Dans notre deuxième étude, nous avons développé des lignées du CP résistantes à l’olaparib pour y déterminer les voies moléculaires les plus affectées par cette transformation et pouvant réguler la résistance acquise. Nous avons mis en évidence que certaines voies, comme les mécanismes de réparation de l’ADN et l’autophagie, pouvaient jouer un rôle essentiel dans la mise en place de résistance acquise à l’olaparib. Cibler certains membres de ces voies comme BRCC3, ATG2B ou ROCK2, pourrait permettre d’inverser la résistance et ainsi permettre d’augmenter l’efficacité de l’olaparib sur le long terme. Ces travaux permettent ainsi de mieux caractériser le phénomène de résistance aux PARPi dans le CP en donnant de nouvelles cibles pour anticiper son apparition et l’inverser. Ils ont aussi permis d’illustrer l’importance du mécanisme d’autophagie dans la réponse aux PARPi dans le CP. | fr |
dcterms.abstract | Prostate cancer (CP) is the most diagnosed cancer in North America. Even if detection and treatments have improved over the years, the phenomenon of resistance remains a major problem for the therapies used today. Indeed, most patients will develop resistance to hormone therapy and will subsequently be treated with a variety of hormonally based agents and chemotherapeutic agents. Unfortunately, these agents extend survival by only a few months each. As a result, new therapies, such as PARP inhibitors (PARPi; olaparib, niraparib, talazoparib and rucaparib), are currently in clinical trials. These compounds target DNA repair with the aim of inducing cell death when mutations in this pathway are present. It is well known in ovarian and breast cancer that several forms of resistance will develop over time. Unfortunately, this resistance to PARPi in CP is not well studied and therefore understood. This thesis project focused on innate but also acquired resistance to olaparib in CP. We demonstrated in our first study that CP cells are more resistant to olaparib when their basal level of autophagy is higher. This resistance mediated by autophagy is due, in part, by the regulation of the nuclear localization of the protein sequestrosome 1 (SQSTM1/p62), which degrades filamin A (FLNA), essential in the recruitment of Rad51 during the homologous recombination (HR). Our study therefore suggests the importance of considering autophagy before olaparib treatment to predict the effectiveness of a PARPi. In our second study, we developed CP lines resistant to olaparib to determine the molecular pathways most affected by this transformation and able to contribute to resistance. We have shown that different pathways, such as DNA repair mechanisms and autophagy, could play an essential role in the establishment of acquired resistance to olaparib. Targeting members of these pathways, such as BRCC3, ATG2B or ROCK2, may reverse resistance and thus increase the efficacy of olaparib. This work thus makes it possible to better characterize the phenomenon of resistance to PARPi in CP by identifying new targets to counter its appearance. Together these results support the importance of autophagy and DNA repair in the response to PARPi in PC. | fr |
dcterms.language | fra | fr |
UdeM.ORCIDAuteurThese | 0000-0002-5395-8090 | fr |
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