Rôle du récepteur tyrosine kinase AXL dans la progression métastatique du cancer du sein

Abstract

One in eight women will be diagnosed with breast cancer during her life and even with the preventive screening and treatment advances, this disease remains deadly. HER2+ and Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) subtypes display the most aggressive features for growth and metastasis and are linked to poor survival. Breast cancer-related deaths are predominantly associated to complications arising from metastases, i.e. secondary tumors that form in distant organs. Thus, metastasis represents a clinical challenge and its progression is still not well understood. The receptor tyrosine kinase AXL is broadly expressed in various cancers, where it correlates with survival and metastasis, but its exact functions in the metastatic process remains poorly defined. The goal of this thesis is to better understand AXL roles in the metastatic progression and harness this knowledge toward novel therapeutic strategies. AXL is well known to be required for invasion and metastasis of TNBC, so AXL emerges as a therapeutic target in this subtype where targeted treatments are lacking. In chapter 2, AXL deletion signature was used to explore if drugs already used could be repurposed for the treatment of TNBC. This screen revealed that a class of antipsychotics reduces the growth and metastatic burden of TNBC in vivo, suggesting that they can potentially be repurposed for the treatment of this very aggressive breast cancer. In human breast cancer cell lines, AXL expression is restrained to mesenchymal TNBC cells, but we found that AXL is overexpressed in human breast cancer samples independently of the subtype. More specifically in HER2+ patients, AXL correlates with mesenchymal features, reduced survival and the presence of metastases. In a preclinical model of HER2+ breast cancer, AXL is required for the metastatic progression, without affecting the primary tumor growth. For this process, AXL bypasses the need of its ligand GAS6 by cooperating with HER2 to promote cell invasion. Thus, AXL pharmacological inhibition reduces the metastatic burden of HER2+ breast cancer mice. Our work in chapter 3 then identifies AXL as a potential anti-metastatic co-therapeutic target for the treatment of HER2+ breast cancers. Furthermore, the interaction of cancer cells with their environment is essential for the metastatic process and hypoxia contributes to the microenvironment deregulation, cell invasion, immune evasion and therapy resistance. Then, AXL deletion in cancer cells promotes an anti-tumorigenic microenvironment and reduces metastasis by altering the hypoxic response, 8 highlighting a novel role for AXL in HIF-1 expression. Thus, AXL inhibition generates an ideal setting for immunotherapy where combining AXL inhibition and anti-PD-1 reduces the primary tumor and metastatic burdens. The work in chapter 4 then suggests that AXL can be an interesting target to modulate the tumor microenvironment enhancing immunotherapy and reducing the metastatic progression. AXL is also expressed in several stromal cell types supporting cancer cells, influencing the microenvironment and promoting metastasis. In particular, AXL has been shown to have a role in immune and vascular cells. Then, specific deletion of AXL in these cells leads to a modulation of the tumor microenvironment and a reduction of the metastatic burden. Subsequently, the experiments from chapter 5 suggest that AXL in these compartments is required for the formation of metastases, shedding light on other mechanisms of action for the systemic AXL inhibition in cancer treatment. In conclusion, this thesis provides knowledge about the various roles of AXL in the metastatic progression of breast cancer. These findings then led to the study of treatment opportunities including the use of drugs already on the market such as antipsychotics or the combination of anti-AXL treatment with other known treatments such as HER2 inhibition or immunotherapy. Thus, the studies carried out in this thesis position AXL as a promising target to increase the survival and life quality of patients afflicted with metastatic breast cancer.

Une femme sur huit recevra un diagnostic de cancer du sein au cours de sa vie et même avec le dépistage préventif et les progrès des traitements disponibles, cette maladie reste mortelle. Les sous-types HER2+ et triple-négatif (TNBC) sont les cancers du sein les plus agressifs et présentent un mauvais pronostic. Les décès liés au cancer du sein sont principalement causés par des complications liées aux tumeurs secondaires qui se forment dans des organes distants, c'est-à-dire les métastases. Ainsi, les métastases représentent un défi clinique important et sa progression n'est toujours pas bien comprise. Le récepteur tyrosine kinase AXL est largement exprimé dans divers cancers, où il corrèle avec une survie réduite et la formation de métastases, mais ses fonctions exactes dans le processus métastatique restent mal définies. L'objectif de cette thèse donc est de mieux comprendre les rôles d'AXL dans la progression métastatique et d'exploiter ces connaissances vers de nouvelles stratégies thérapeutiques. AXL est bien connu pour être nécessaire à l'invasion et la formation de métastase dans le TNBC. AXL émerge donc comme une cible thérapeutique dans ce sous-type où les traitements ciblés font défaut. Dans le chapitre 2, la signature de suppression d’AXL a été utilisée pour explorer si des médicaments déjà connus pourraient être repositionnés pour le traitement du TNBC. Ce criblage a ainsi révélé qu'une classe d'antipsychotiques peut réduire la croissance et la charge métastatique de cellules TNBC in vivo, suggérant qu'ils peuvent potentiellement être repositionnés pour le traitement de ce cancer du sein très agressif. Dans les lignées cellulaires de cancer du sein humain, l'expression d'AXL est restreinte aux cellules TNBC mésenchymateuses, mais nous avons constaté qu'AXL est surexprimée dans les échantillons de cancer du sein humain indépendamment du sous-type. Plus spécifiquement chez les patients HER2+, AXL corrèle avec des caractéristiques mésenchymateuses, une survie réduite et la présence de métastases. Dans un modèle préclinique de cancer du sein HER2+, AXL est nécessaire à la progression métastatique sans affecter la croissance tumorale primaire. Pour ce processus, AXL contourne le besoin de son ligand GAS6 en coopérant avec HER2 pour favoriser l'invasion cellulaire. Ainsi, l'inhibition pharmacologique d'AXL réduit la charge métastatique du modèle murin de cancer du sein HER2+. Nos travaux du chapitre 3 identifient donc AXL comme une cible anti-métastatique potentielle pouvant être utilisée en co-thérapie avec un inhibiteur d’HER2 pour le traitement des cancers du sein HER2+. 6 De plus, l'interaction des cellules cancéreuses avec leur environnement est essentielle pour le processus métastatique et l'hypoxie contribue à la dérégulation du microenvironnement, à l'invasion cellulaire, à l'évasion immunitaire et à la résistance au traitement. La délétion d'AXL dans les cellules cancéreuses favorise un microenvironnement anti-tumorigénique et réduit les métastases en modifiant la réponse hypoxique, montrant un nouveau rôle pour AXL dans l'expression de HIF-1. Ainsi, l'inhibition d'AXL génère un cadre idéal pour l'immunothérapie où la combinaison de l'inhibition d'AXL et d’un anti-PD-1 réduit la croissance tumorale et la charge métastatique. Les travaux du chapitre 4 suggèrent alors qu'AXL peut être une cible intéressante pour moduler le microenvironnement tumoral en améliorant l'immunothérapie et en réduisant la progression métastatique. AXL est également exprimé dans plusieurs types de cellules stromales soutenant les cellules cancéreuses, influençant le microenvironnement et favorisant les métastases. En particulier, il a été démontré qu'AXL joue un rôle dans les cellules immunitaires et vasculaires. Ainsi, la suppression spécifique d'AXL dans ces cellules conduit à une modulation du microenvironnement tumoral et à une réduction de la charge métastatique. Subséquemment, les expériences du chapitre 5 suggèrent qu’AXL dans ces compartiments est nécessaire pour la formation de métastases, éclairant sur d'autres mécanismes d’action de l’inhibition systémique d'AXL dans le traitement du cancer. En conclusion, cette thèse apporte des connaissances sur les différents rôles d'AXL dans la progression métastatique du cancer du sein. Ces découvertes ont ensuite conduit à l'étude d'opportunités de traitement incluant l'utilisation de médicaments déjà sur le marché tels que les antipsychotiques ou l'association d'un traitement anti-AXL avec d'autres traitements connus tels que l'inhibition de HER2 ou l'immunothérapie. Ainsi, les études menées dans cette thèse positionnent AXL comme une cible prometteuse pour augmenter la survie et la qualité de vie des patients atteints d'un cancer du sein métastatique.