Le mGluR2, une cible thérapeutique pour les symptômes psychotiques et dyskinétiques induits par la lévodopa dans la maladie de Parkinson

Abstract

La maladie de Parkinson (MP) se manifeste par une grande variété de symptômes moteurs et non-moteurs suite à une déficience dopaminergique issue de la mort des neurones de la substance noire pars compacta (SNpc). Le traitement principal utilisé depuis des décennies est la lévodopa, un précurseur de la dopamine qui, malgré une efficacité démontrée, peut induire des complications motrices et non-motrices en moins de 3 ans d’utilisation. Malgré plusieurs stratégies suggérées, ces complications demeurent une limite et un inconvénient majeur pour le traitement des patients parkinsoniens. L’efficacité de certaines molécules avec un effet direct ou indirect sur la transmission glutamatergique ainsi que certains éléments de la pathophysiologie et de l’évolution de ces complications ont mené à une attention particulière aux récepteurs glutamatergiques métabotropiques et à leur potentiel dans le rétablissement de ces complications, particulièrement le récepteur glutamatergique métabotropique 2 (mGluR2) L’implication du mGluR2et son potentiel thérapeutique contre les complications au traitement chronique à la lévodopa, dont les hallucinations visuelles (HVs) et symptômes psychotiques et les dyskinésies, ont été évalués. À l’aide d’un modulateur allostérique positif (MAP) spécifique au mGluR2, l’effet de la stimulation du récepteur a été évalué dans deux modèles animaux, soit les marmousets parkinsoniens lésés au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) et les rongeurs hémiparkinsoniens lésés à la 6-hydroxydopamine (6-OHDA). Des échelles évaluant les symptômes dyskinétiques, dont des mouvements de chorée et de dystonie, et des symptômes de type psychotique, dont la réponse à un stimulus non-apparent, des stéréotypies et de l’hyperkinésie, ont été utilisées. Des effets bénéfiques contre les dyskinésies ont été observés dans les deux modèles animaux et des effets bénéfiques contre les symptômes de type psychotique ont été observés chez les marmousets parkinsoniens. Une évaluation de la distribution cérébrale des mGluR2 dans des tissus de patients parkinsoniens présentant des HVs a également été faite et comparée à des tissus de patients parkinsoniens n’ayant pas d’HVs et de sujets sains. Une diminution des mGluR2 a été observée dans le cortex préfrontal et dans l’aire de Brodmann 21 du cortex temporal des patients ayant des HVs, des régions impliquées dans la reconnaissance et traitement d’informations visuelles. Ces observations démontrent que le mGluR2 a un bon potentiel comme cible thérapeutique pour le traitement des complications issues de l’administration chronique de lévodopa dans la MP, principalement les HVs et symptômes psychotiques et les dyskinésies.

Parkinson's disease includes a wide variety of motor and non-motor symptoms as a result of dopaminergic deficiency caused by the death of neurons of the substantia nigra pars compacta (SNpc). The gold standard treatment for the past 6 decades is levodopa, a dopamine precursor. Despite its proven efficacy, this treatment could induce motor and non-motor complications within 3 years of chronic administration. Regardless of several strategies suggested for the clinical management, these side effects remain an important limitation and a major drawback in the treatment of patients with Parkinson's disease. The efficacy of certain molecules with a direct or indirect effect on glutamatergic transmission as well as several elements of the pathophysiology and the development of these complications led to a particular interest in metabotropic glutamatergic receptors and their potential involvement in the treatment of these complications, particularly receptor 2 (mGluR2). The specific involvement of mGluR2 and its therapeutic potential in the management of levodopa-induced complications, more specifically visual hallucinations and psychotic behaviors and dyskinesia, were evaluated. Using a positive allosteric modulator specific to mGluR2, the effect of stimulation of this receptor was evaluated in two animal models, MPTP-lesioned parkinsonian marmosets and 6-OHDA-lesioned hemiparkinsonian rodents. Validated scales were used to evaluate the dyskinetic symptoms, including chorea and dystonia, and psychosis-like behaviours such as response to non-apparent stimuli, stereotypies and hyperkinesia. A beneficial effect against levodopa-induced dyskinesia was observed in both animal models and a beneficial effect against psychosis-like behaviors was observed in parkinsonian marmosets. An evaluation of the distribution of mGluR2 in brain tissues of parkinsonian patients with visual hallucinations was also performed and compared to parkinsonian patients without visual hallucinations and healthy subjects. A decrease in mGluR2 was observed in the prefrontal cortex and in the Brodmann area 21 in the temporal cortex of parkinsonian patients with visual hallucinations, areas that are known to be involved in visual discrimination and processing. These observations indicate that stimulation of mGluR2 has a good potential as a therapeutic target against levodopa-induced complications in PD, mainly visual hallucinations and psychotic symptoms and dyskinesia.