Les neurones sensoriels diminuent l'immunosurveillance du cancer

Abstract

La diaphonie neuro-immune entre le système nerveux et le système immunitaire fait l'objet de nombreuses études, cependant, leurs fonctions modulatrices communes sont largement inconnues dans le cancer. Leurs relations réciproques composées de cytokines, de facteurs de croissance et de neuropeptides pourraient participer à la progression tumorale. Les peptides libérés par les nocicepteurs peuvent favoriser le chimiotactisme, la polarisation et l'activité du système immunitaire adaptatif. Les cellules T CD8 + acquièrent un phénotype épuisé pendant le cancer qui est défini comme une perte progressive de la fonction des cellules T caractérisées par une altération de la prolifération et la capacité de produire des cytokines telles que l'IFN-γ, l'IL-2 et le TNF-α, suivie d'une surexpression des inhibiteurs récepteurs telle que Tim- 3, PD-1 et Lag-3. Étant donné que les neurones sensoriels sécrètent localement des neuropeptides, ces derniers modulent les activités des lymphocytes. Nous avons émis l'hypothèse que les neurones sensoriels sécrètent des neuropeptides entrainant l'épuisement des cellules T- CD8 + et, de cette manière, favorisent la croissance tumorale. Nous avons testé cette hypothèse en utilisant le modèle de mélanome murin B16F10. Nous avons constaté que les cellules cancéreuses de la peau de mélanome malin interagissent avec les neurones sensoriels en augmentant la croissance des neurites, la réactivité aux ligands nocifs et la libération de neuropeptides. À son tour, le CGRP, l'un de ces neuropeptides, augmente directement l'épuisement des cellules T CD8 + cytotoxiques, limitant leur capacité à éiminer les cellules de mélanome. L’ablation génétique des neurones sensoriels, leur désactivation temporaire locale par une technique pharmacologique et l’utilisation d’un antagoniste du récepteur CGRP ont démontré une diminution de l’épuisement des lymphocytes infiltrés dans la tumeur (TIL) et de la croissance tumorale. Inversement, un traitement avec du CGRP recombinant a restauré l'épuisement des lymphocytes T CD8 + chez des souris dépourvues de neurones sensoriels. En comparaison avec les lymphocytes T CD8 + de type sauvage, les lymphocytes T RAMP1- / - CD8 + ont été protégés contre l'épuisement lorsqu'ils ont été co-transplantés dans des souris déficientes en Rag1-/- portant une tumeur.

Crosstalk between the nervous system and the immune system has been the subject of many studies, however, their shared modulatory functions are largely unknown in cancer. Reciprocal interactions, carried out by cytokines, growth factors, and neuropeptides may contribute to tumor progression. Peptides released by nociceptors can promote the chemotaxis, polarization, and activity of the adaptive immune system. CD8+ T cells gain an exhausted phenotype during cancer, which is defined as progressive loss of T cell function; this is characterized by an impaired ability to proliferate and produce cytokines such as IFN-γ, IL-2, and TNF-α, followed by overexpression of inhibitory receptors such as Tim-3, PD-1, and Lag-3. Given that nociceptors locally secrete neuropeptides that modulate lymphocyte activities, we hypothesized that sensory neurons may secrete neuropeptides that drive CD8+ T cell exhaustion and promote tumor growth. We tested this hypothesis by using the mouse model of melanoma cancer and found that malignant melanoma skin cancer cells interacted with nociceptors to increase neurite outgrowth, responsiveness to noxious ligands, and neuropeptide release. In turn, Calcitonin gene-related peptide (CGRP), one such neuropeptide, directly increased the exhaustion of cytotoxic CD8+ T cells and limited their capacity to eliminate melanoma cells. Genetic ablation of sensory neurons, local pharmacological silencing, and antagonism of the CGRP receptor, Receptor Activity Modifying Protein 1 (RAMP1) were all able to reduce tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) exhaustion and tumor growth. Conversely, CD8+ T cell exhaustion was rescued in sensory neuron-depleted mice treated with recombinant CGRP. Compared with wild-type cells, RAMP1-/- CD8+ T cells were protected from undergoing exhaustion when co-transplanted into tumor-bearing Rag1-/- deficient mice.