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dc.contributor.advisorMichaud, Jacques
dc.contributor.authorRacette, Eve
dc.date.accessioned2023-02-17T20:55:48Z
dc.date.availableNO_RESTRICTIONfr
dc.date.available2023-02-17T20:55:48Z
dc.date.issued2022-11-24
dc.date.submitted2022-04
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/1866/27614
dc.subjectDéficience Intellectuellefr
dc.subjectMégalencéphaliefr
dc.subjectmTORC1fr
dc.subjectsclérose tubéreuse de Bournevillefr
dc.subjectmaladie autosomale récessivefr
dc.subjectIntellectual disabilityfr
dc.subjectmegalencephalyfr
dc.subjecttuberous sclerosis complexfr
dc.subjectautosomal recessive disorderfr
dc.subject.otherHealth sciences / Sciences de la santé (UMI : 0566)fr
dc.titleTbc1d7 joue un rôle dans la mémoire à long terme et la croissance cervicale chez la sourisfr
dc.typeThèse ou mémoire / Thesis or Dissertation
etd.degree.disciplineNeurosciencesfr
etd.degree.grantorUniversité de Montréalfr
etd.degree.levelMaîtrise / Master'sfr
etd.degree.nameM. Sc.fr
dcterms.abstractLa déficience intellectuelle (DI) est un désordre neurodéveloppemental commun affectant 2-3% de la population. Dans les cas de DI, il y a une prévalence de mutations affectant des voies de signalisation neurodéveloppementales, comme celle du complexe 1 de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTORC1). Elle est hyperactive dans certains cas de DI, causant une augmentation de la croissance cellulaire. Des mutations des sous-unités 1 et 2 du complexe de la sclérose tubéreuse (TSC1 et TSC2), des régulateurs de mTORC1, causent la sclérose tubéreuse de Bourneville (TSC), qui présente des signes cliniques comme la DI, l’autisme et l’épilepsie. Des mutations tronquantes bialléliques du membre 7 de la famille à domaine TBC1 (TBC1D7), un stabilisateur du complexe TSC1-TSC2, ont été rapportées chez des patients présentant une DI accompagnée de mégalencéphalie. Notre hypothèse est que la perte de TBC1D7 cause une hyperactivité de mTORC1 à la base des signes cliniques observés. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons généré, à l’aide de CRISPR-Cas9, un modèle murin de perte de fonction de Tbc1d7. L’absence de Tbc1d7 a été confirmée à l’aide de Western Blot. Comme les patients, les souris Tbc1d7 -/- sont viables et se développent normalement. Elles présentent également des déficits cognitifs au Test de l’enfouissement de billes et à la mémoire de peur à long terme, ainsi qu’une augmentation de la masse cervicale. Ces résultats suggèrent que Tbc1d7 joue un rôle essentiel dans la cognition et dans la croissance d’organes.fr
dcterms.abstractIntellectual disability (DI) is a common disorder affecting 2-3% of the population. Although in most cases the aetiology of DI is unknown, mutations in important developmental pathways are a common cause of DI. One of them is the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway; it is abnormally upregulated in some cases of DI, causing aberrant cell growth. Mutations in TSC complex subunit 1 and 2 (TSC1 and TSC2), the two main negative regulators of mTORC1 activity, cause Tuberous Sclerosis Complex (TSC), in which DI, autism and epilepsy are common features. As a stabilizer of TSC1-TSC2 interaction, TBC1 domain family member 7 (TBC1D7) plays an important role in the negative regulation of mTORC1 activity. Patients with biallelic truncating mutations in TBC1D7 present clinical features such as DI, behavioural abnormalities and megalencephaly. Our hypothesis is that the loss of TBC1D7 causes an increase in mTORC1 signalling in the brain and secondarily DI and megalencephaly. To verify these hypotheses, we have generated a Tbc1d7 loss of function mouse model using CRISPR-Cas9 technology. The absence of Tbc1d7 in these mice was confirmed by Western Blot. Consistent with the patients, Tbc1d7 -/- mice are viable and develop normally. Behaviourally, Tbc1d7 -/- mice display hypoactivity in the marble burying paradigm and impairments in contextual long term fear memory. Tbc1d7 -/- mice also display significantly heavier brains. These results suggest that Tbc1d7 is necessary for higher order brain functions like cognition, as well as for the regulation of organ, but not somatic, growth.fr
dcterms.languagefrafr


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