Promoting antigen presentation by mesenchymal stromal cells using the LSD1 inhibitor tranylcypromine

Abstract

Les cellules stromales mésenchymateuses (CSMs) sont généralement connues pour leurs capacités immunosuppressives. Cependant, notre groupe a démontré qu’il est possible de convertir les CSMs en puissantes cellules présentatrices d’antigènes (CPA) en utilisant des techniqeus de génie génétique ou des moyens pharmacologiques. Ce dernier example est particulièrement intéressant compte tenu de la capacité de la molécule UM171a à déclencher une fonction de type CPA dans les CSMs, et de la récente découverte que cette molécule peut moduler l’épigénome en inhibant la déméthylase 1 spécifique de la lysine (LSD1), nous avons exploré si l’inhibition pharmacologique directe du LSD1 pouvait instiller des fonctions de CPA dans les CSMs comme observé avec l’utilisation de l’UM171a. Le traitement des CSMs avec la tranylcypromine (TC), un inhibiteur du LSD1, provoque une réponse au stress de l’ARN double brin (db) ainsi qu’à des éléments réactifs associés, y compris les récepteurs de reconnaissance de formes (PRR), l’interféron de type I (IFN) et les gènes stimulés par l’IFN (ISG). Le résultat net aboutit à une expression améliorée du H2-Kb, et à une stabilité accrue des complexes peptide:MHCI à la surface de la cellule. En conséquence, les CSMs traités au TC stimulent efficacement l’activation des lymphocytes T CD8 et provoquent de puissantes réponses anti-tumorales contre le lymphome T EG.7 dans le contexte de la vaccination prophylactique. Dans l’ensemble, nos résultats révèlent un nouveau protocole pharmacologique dans lequel le ciblage du LSD1 dans les CSMs suscite des capacités de type CPA qui pourraient être facilement exploitées dans la conception de futurs vaccins anti-cancéreux à base de CSMs.

Mesenchymal stromal cells (MSCs) are commonly known for their immune-suppressive abilities. However, our group provided evidence that it is possible to convert MSCs into potent antigen presenting cells (APCs) using either genetic engineering or pharmacological means. The latter example is particularly interesting given the capacity of UM171a to trigger APC-like function in MSCs and the recent finding that this drug may modulate the epigenome by inhibiting the lysine-specific demethylase 1 (LSD1). We therefore explored whether direct pharmacological inhibition of LSD1 could instill APC-like functions in MSCs akin to UM171a. Treatment of MSCs with the LSD1 inhibitor tranylcypromine (TC) elicits a double-stranded (ds)RNA stress response along with its associated responsive elements including pattern recognition receptors (PRRs), Type-I interferon (IFN) and IFN-stimulated genes (ISGs). The net outcome culminates in enhanced expression of H2-Kb, and increased stability of the cell surface peptide:MHCI complexes. As a result, TC-treated MSCs stimulate CD8 T-cell activation efficiently and elicit potent anti-tumoral responses against the EG.7 T-cell lymphoma in the context of prophylactic vaccination. Altogether, our findings reveal a new pharmacological protocol whereby targeting LSD1 in MSCs elicits APC-like capabilities that could be easily exploited in the design of future MSC-based anti-cancer vaccines.