Impact des NET dans la dysfonction primaire du greffon post-transplantation pulmonaire chez l’humain
Thesis or Dissertation
Abstract(s)
Introduction: La dysfonction primaire du greffon (DPG) pulmonaire se caractérise par des
dommages alvéolaires et endothéliaux avec oedème pulmonaire et hypoxémie. La DPG sévère
affecte ~30% des receveurs parmi lesquels le tiers vont en décéder. Des études animales
suggèrent que les neutrophiles contribuent au processus via les pièges extracellulaires de
neutrophiles (neutrophil extracellular trap - NET). Les NET sont des filaments d’ADN ornés de
protéines inflammatoires pouvant mener à l’occlusion vasculaire. Notre objectif principal est de
corréler la NETose avec l’évolution clinique des receveurs.
Méthodes: Des renseignements cliniques et des prélèvements veineux chez les donneurs et les
receveurs (n=36) ont été collectés pré-, intra- et post-greffe (0 à 72h). Les cytokines induisant la
NETose (interleukines [IL-6, CXCL8/IL-8], Protéine C Réactive [CRP]) et les marqueurs de
NET (myéloperoxidase [MPO], cell-free DNA [cfDNA] et complexes MPO-ADN) ont été
quantifiés par ELISA. Lorsque des biopsies de greffons pulmonaires étaient disponibles, la
présence de neutrophiles activés et de NET a été évaluée par histologie, immunohistochimie et
immunofluorescence.
Résultats: Les biopsies de greffons pulmonaires ont présenté des degrés variables d’occlusion
vasculaire avec des neutrophiles en NETose. Chez les receveurs pendant et après la greffe, les
niveaux sanguins d’interleukines (IL-6, CXCL8/IL-8) et les marqueurs de NET (MPO, cfDNA et
MPO-ADN) sont jusqu’à quatre fois plus élevés chez les receveurs avec DPG3 que chez les non-
DPG3 (p = 0.041 à 0.001).
Conclusions: Des élévations des NET sont associées à la DPG3. Ces biomarqueurs pourraient
être mesurés pour cibler les receveurs à risque qui bénéficieraient de thérapies préventives. Background: Primary graft dysfunction (PGD) is characterized by alveolar epithelial and
vascular endothelial damage and inflammation, lung edema and hypoxemia. Up to one-third of
recipients develop the most severe form of PGD (Grade 3; PGD3). Animal studies suggest that
neutrophils contribute to the inflammatory process through neutrophil extracellular traps (NETs)
release (NETosis). NETs are composed of DNA filaments decorated with granular proteins
contributing to vascular occlusion associated to PGD. The main objective was to correlate
NETosis with recipient PGD3 development in a prospective exploratory study.
Methods: Clinical data and blood samples were collected from donors and recipients pre-, intraand
postoperatively (up to 72hrs). Inflammatory inducers of NETs’ release (interleukins [IL-6,
CXCL8/IL-8] and C-reactive protein [CRP]) and components (myeloperoxidase [MPO], MPODNA
complexes, cell-free DNA [cfDNA]) were quantified by ELISA. When available, histology,
immunohistochemistry and immunofluorescence techniques were performed on lung biopsies
from donor graft collected during the surgery to evaluate the presence of activated neutrophils
and NETs.
Results: Lung biopsies from donor grafts collected during transplantation presented various
degrees of vascular occlusion including neutrophils undergoing NETosis. Also, in recipients
intra- and post-operatively, circulating inflammatory (IL-6, CXCL8/IL-8) and NETosis
biomarkers (MPO-DNA, MPO, cfDNA) were up to 4-fold higher in PGD3 recipients compared
to non-PGD3 (p = 0.041 to 0.001).
Conclusion: Perioperative elevation of NETosis biomarkers is associated with PGD3 following
human lung transplantation. These biomarkers might serve to identify recipients at risk of PGD3
and initiate preventive therapies.
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