Development of bio-informatic tools to unveil the hybrid MHC-I immunopeptidome

Abstract

La chimiothérapie demeure jusqu’à présent l’approche thérapeutique la plus utilisée pour combattre le cancer. Cependant, la chiomiothérapie affecte les cellules normales et détériore ainsi de manière importante la santé des patients. En revanche, l’immunothérapie ciblée est une approche relativement innovante permettant au système immunitaire de combattre spécifiquement les cellules cancéreuses, réduisant ainsi les effets secondaires. Afin de cibler les tumeurs de manière efficace, ces approches immunothérapeutiques doivent cibler des peptides spécifiques aux tumeurs présentés à la surface des cellules par le complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH I). Ces peptides spécifiques aux tumeurs sont nommés ‘néoantigènes ’et sont reconnus par les lymphocytes T pour l’élimination des cellules tumorales . Les néoantigènes ‘hybrides’ ont récemment démontré un potentiel thérapeutique important. Ces néoantigènes proviennent de différents fragments peptidiques ou encore de gènes de fusion, lesquels représentent de puissants oncogènes impliqués dans le développement du cancer. Bien que ces néoantigènes hybrides soient très pertinents pour la création de stratégies immunothérapeutiques ciblées, leur découverte à grande échelle demeure un défi de taille. Jusqu’à ce jour, la spectrométrie de masse représente la méthode la plus directe pour la découverte de ces néoantigènes. Cependant, l’inaccessibilité d’outils bio-informatiques pour la prédiction et l'identification de ces néoantigènes hybrides identifiés par spectrométrie de masse est une problématique importante, ralentissant anisi leur découverte à l’échelle internationale. Deux outils bio-informatiques facilement accessibles seront développés dans le contexte de mon projet de maîtrise: RHybridFinder (Saab et al. 2021) et FusionchoppeR (manuscript en préparation). Ces deux outils se basent sur le language informatique ‘R’, fréquemment utilisé en bio-informtique dans le domaine des sciences de la vie. Brièvement, ces outils intègrent l’analyse de données générées par spectrométrie de masse (PEAKS), des prédicteurs d'affinité de liaison de peptides aux molécules du CMH (NetMHCpan et MHCFlurry), ainsi que des analyses de modélisation 3D des complexes CMH- néoantigènes (RosettaMHC). Le code de ces outils est présentement ou sera déposé, dans les ressources bio-informatiques publiques CRAN et Zenodo

Chemotherapy is to this day the main therapeutic strategy for treating cancer. However, chemotherapy affects normal tissues as well as the overall health of patients. In contrast, targeted immunotherapies allow the immune system to selectively destroy cancer cells, thereby reducing secondary effects. To specifically and efficiently target tumour cells, immunotherapies rely on the identification of peptides presented on MHC-I (Major Histocompatibility Complex Class I) molecules. The peptides specific to tumour cells, also called “neoantigens”, constitute ideal targets owing to their communication with the immune system. The recognition of these by the immune system leads to lysis of the cell. ‘Hybrid’ neoantigens have recently demonstrated their important therapeutic relevance. These are either derived from the ligation of two peptide fragments, or from oncogenic driver gene fusions. Despite the relevance of these hybrid neoantigens for the development of novel targeted immunotherapeutic strategies, their discovery on a large scale remains a challenge. To date, mass spectrometry is the main direct method for the identification of these neoantigens. Nevertheless, the lack of tools for the prediction and identification of these hybrid neoantigens identified by mass spectrometry is an important issue that affects the rate of their discovery on a world-wide scale. Two easily accessible bio-informatic tools are developed as part of my master’s project: RHybridFinder (Saab et al., 2021) and FusionchoppeR (manuscript being prepared). Both tools have been developed in R language which is commonly used in the health sciences field. Briefly, these tools rely on the use of data generated by mass spectrometry (PEAKS), peptide-HLA binding predictors (netMHCpan and MHCflurry) as well as 3D structural modeling analyses of peptide- MHC-I complexes (RosettaMHC). The code for these tools is currently or will be available soon on public repositories CRAN and Zenodo.