Effet du dosage génique sur les phénotypes cognitifs et psychiatriques

Abstract

Les troubles neurodéveloppementaux (TND) constituent un problème de santé majeur, puisque 14% de la population en souffre, dont 48% sont des cas sévères. 10-15% des patients référés ont au moins un CNV considéré comme causal. Cependant, la majorité d’entre eux sont non-récurrents, c’est-à-dire observés uniquement chez un ou peu de patients. Par conséquent, il est difficile d’estimer leur contribution clinique.

Depuis plusieurs années, l’équipe du Dr Jacquemont a développé un modèle statistique permettant d’estimer l’impact des CNV autosomiques sur l’intelligence générale et le risque d’autisme. Le modèle utilise la somme du score d’intolérance aux pertes de fonction des gènes (score LOEUF) présents séparément pour chaque type de CNV chez l’individu. Ce modèle n’est cependant pas adapté aux chromosomes sexuels et manque de résolution au niveau des gènes. Notre étude vise dans un premier temps à appliquer ce modèle sur le chromosome X. Nous allons ensuite développer une CNV GWAS (genome-wide association study) en appliquant le modèle spécifiquement sur chaque gène présent dans les CNV.

La mesure de l’impact des CNV du chromosome X sur l’intelligence n’a pas été concluante, mais a révélé un potentiel problème de mosaïcisme dans la cohorte UKBiobank. Notre CNV GWAS a permis l’identification de nouveaux gènes associés positivement ou négativement à l’intelligence générale, au risque de TSA, ou aux deux phénotypes. Ce modèle nous a permis de mieux comprendre la dynamique pléiotropique des gènes sur ces phénotypes. Ces travaux contribueront à l’interprétation clinique des CNV chez les patients affectés de TDN.

Neurodevelopmental disorders (NDD) represent a significant health burden, with 14% of the population suffering from them, 48% of which are severe cases. 10-15% of referred patients have at least one CNVs considered causal. However, the majority of them are non-recurrent, i.e. observed only in one or a few patients. Therefore, it is difficult to estimate their clinical contribution.

For several years, Dr. Jacquemont's team has been developing a statistical model to estimate the impact of autosomal CNV on general intelligence and autism risk. The model uses the sum of the loss-of-function gene score (LOEUF score) present separately for each type of CNV in the individual. However, this model is not adapted to sex chromosomes and lacks resolution at the gene level. Our study aims first to apply this model to the X chromosome. We will then develop a CNV GWAS (genome-wide association study) by applying the model specifically to each gene present in the CNVs.

Measuring the impact of X chromosome CNVs on intelligence was inconclusive but revealed a potential mosaicism problem in the UKBiobank cohort. Our CNV GWAS allowed the identification of new genes positively or negatively associated with general intelligence, ASD risk, or both phenotypes. This model has allowed us to better understand the pleiotropic dynamics of genes on these phenotypes. This work will contribute to the clinical interpretation of CNVs in patients with NDD.