Proteogenomic analyses of colorectal cancer reveal tumor-specific antigens across microsatellite status

Abstract

Le cancer colorectal est la deuxième cause de décès par cancer au monde. Il a été démontré que la thérapie par inhibition du point de contrôle immunitaire traite efficacement le cancer colorectal avec microsatellites instables, mais la majorité des tumeurs ne répondent pas bien à ce traitement. La recherche s'est ainsi tournée vers des stratégies immunothérapeutiques, qui pourraient activer une réponse des lymphocytes T cytotoxiques contre des antigènes spécifiques aux tumeurs. Ces antigènes sont mieux identifiés en utilisant la spectrométrie de masse, qui permet l'échantillonnage et le séquençage directs de ces peptides. Alors que les quelques antigènes spécifiques aux tumeurs identifiés à date sont dérivés de régions codantes du génome, des découvertes récentes indiquent qu'une grande proportion d'antigènes spécifiques aux tumeurs proviennent de régions prétendument non codantes. Ici, nous avons utilisé une nouvelle approche protéogénomique pour identifier les antigènes tumoraux dans une collection de lignées cellulaires dérivées du cancer colorectal et d'échantillons de biopsie. L'utilisation de bases de données personnalisées sur le cancer en tandem avec des analyses de spectrométrie de masse a permis d'identifier plus de 30 000 peptides uniques associés au CMH I et 19 antigènes spécifiques aux tumeurs dans des tumeurs avec microsatellites stables et instables, dont plus de deux tiers provenaient de régions non codantes. Ces découvertes pourraient bénéficier le développement de vaccins à base de cellules T, dans lesquels les cellules T sont amorcées contre ces antigènes pour cibler et éradiquer les tumeurs. Un tel vaccin pourrait être utilisé avec les thérapies existantes d'inhibition des points de contrôle immunitaire, pour traiter efficacement divers sous-types de cancer colorectal avec des pronostics différents. Les études futures devraient inclure une évaluation rigoureuse de l'immunogénicité de ces peptides, ainsi que l'optimisation des formulations spécifiques de vaccins anticancéreux pour traiter le plus efficacement possible le cancer colorectal.

Colorectal cancer is the second leading cause of cancer death worldwide. Immune checkpoint inhibition therapy has been shown to effectively treat microsatellite unstable colorectal cancer, but the majority of tumors do not respond well to this treatment. Research has thus turned to immunotherapeutic strategies, which could activate a cytotoxic T cell response against tumor-specific antigens. Such antigens are best identified using mass spectrometry, which allows the direct sampling and sequencing of these peptides. While the few tumor-specific antigens identified to date are derived from coding regions of the genome, recent findings indicate that a large proportion of tumor-specific antigens originate from allegedly noncoding regions. Here, we employed a novel proteogenomic approach to identify tumor antigens in a collection of colorectal cancer-derived cell lines and biopsy samples. Using personalized cancer databases in tandem with mass spectrometry analyses resulted in the identification of over 30 000 unique MHC I-associated peptides and 19 tumor-specific antigens in both microsatellite stable and unstable tumors, over two-thirds of which were derived from non-coding regions. These findings could benefit the development of T cell-based vaccines, in which T cells are primed against these antigens to target and eradicate tumors. Such a vaccine could be used with existing immune checkpoint inhibition therapies, to effectively treat varying subtypes of colorectal cancer with differing prognoses. Future studies should include rigorous evaluation of the immunogenicity of these peptides, as well as the optimization of the specific cancer vaccine formulations to most effectively treat colorectal cancer.