Fonctionnalisation de diazoniums d’alkyle en batch et en flux continu

Abstract

Diazonium salts are intermediates that are widely used in organic synthesis. They are typically obtained by in-situ generation of a nitrosonium ion from sodium nitrite and an acid, or by a nitrosyl transfer from an organic nitrite. Unlike extensively used aryl diazonium salts, alkyl diazonium intermediates are much less studied, due to their lower stability, and their general carcinogenicity. They usually decompose into the corresponding carbocation, affording the alcohol, halide and/or elimination product. Despite the large range of reactivity of these intermediates, diazonium salts are generally under-used, as they are potentially dangerous, especially on large scale. Solutions have been found to overcome this drawback, namely in situ formation of the diazonium species. Continuous flow is a powerful technology to handle hazardous compounds. Such a technology was recently used by our group to perform the continuous flow esterification of carboxylic acids via the diazotisation of alkylamines. The reaction proceeds in 20 minutes and is compatible with a large range of functional groups. The nitrite used in the reaction is propane-1,3-dinitrite. Notably, the reaction is compatible with hydroxy-substituted carboxylic acids. These substrates led us to study the synthesis of hydroxyesters from carboxylic acids and amino alcohols. The reaction was described in continuous flow in 30 to 60 min at 70 to 100 °C. In addition, a batch procedure in t-BuOH at 80 °C with reaction time varying from 6 h to overnight was developed. Alkyl diazonium intermediates were also used in the etherification of aryl alcohols. We developed a base-free etherification of electron-poor phenols. The reaction proceeded in batch with moderate to high yields within one hour. 2-, 3-, and 4-hydroxypyridines were also successfully reacted, as well as hydroxyquinoline and hydroxypyrimidine derivative, leading to the O-alkylated ether as the major product. Finally, N-alkylation of 5-substituted-1H-tetrazole was also achieved, and the 2N-alkylated tetrazole was obtained as a major product. A one-pot sequential 1,3-dipolar cycloaddition -diazotisation was optimized, enabling the synthesis of 2,5-disubstituted tetrazoles from nitriles, TMSN3, and alkylamine. Furthermore, different parameters governing the ratio of formation of the 1,5- and the 2,5- isomers were studied.

Les sels de diazonium sont des intermédiaires largement utilisés en synthèse organique. Ils sont généralement obtenus par génération in situ d'un ion nitrosonium à partir de nitrite de sodium et d'un acide, ou par transfert de nitrosyle à partir d'un nitrite organique. Contrairement aux sels de diazoniums d’aryle, largement utilisés, les intermédiaires diazoniums d’alkyle sont beaucoup moins étudiés, en raison de leur stabilité moindre et de leur caractère cancérigène. Ils se décomposent généralement pour former des produits résultant de la formation d’un carbocation en donnant l'alcool, l'halogénure et/ou le produit d'élimination. Malgré les différentes possibilités de réactivité de ces intermédiaires, les sels de diazonium sont généralement sous-utilisés, car ils sont potentiellement dangereux, surtout à grande échelle. Des solutions ont été trouvées pour surmonter cet inconvénient, à savoir la formation in situ des espèces de diazonium. Par ailleurs, la chimie en flux continu est une technologie puissante pour manipuler les composés dangereux. Cette technologie a récemment été utilisée par notre groupe pour réaliser l'estérification en flux continu d'acides carboxyliques via la diazotation d'amines aliphatiques. La réaction se déroule en 20 minutes et est compatible avec une large gamme de groupement fonctionnels. Le nitrite utilisé dans la réaction est le propane-1,3-dinitrite. Notamment, la réaction est compatible avec les acides carboxyliques substitués par des groupement alcool. Ces substrats nous ont conduit à étudier la synthèse d'hydroxyesters à partir d'acides carboxyliques et d'aminoalcools. La réaction a été décrite en flux continu en 30 à 60 min avec des températures allant de 70 à 100 °C. De plus, une procédure batch dans du t-BuOH à 80 °C avec un temps de réaction variant de 6 h à toute la nuit a été développée. Les intermédiaires diazoniums d’alkyle ont également été utilisés pour l'éthérification des alcools aromatiques. Nous avons développé une éthérification sans base de phénols pauvres en électrons. La réaction s'est déroulée en batch avec des rendements modérés à élevés en une heure. Les 2-, 3-, et 4-hydroxypyridines ont également été utilisées avec succès, ainsi que des dérivés d'hydroxyquinoléine d'hydroxypyrimidine, conduisant à l'éther O-alkylé comme produit majoritaire. Enfin, la N-alkylation du 1H-tétrazole 5-substitué a également été réalisée, et le tétrazole 2Nalkylé a été obtenu comme produit majoritaire. Une cycloaddition 1,3-dipolaire - diazotisation séquentielle à un pot a été optimisée, permettant la synthèse de tétrazoles 2,5-disubstitués à partir de nitriles, de TMSN3 et d'amine aliphatique. En outre, différents paramètres régissant le ratio de formation des isomères 1,5- et 2,5- ont été étudiés.