Étude du rôle de PGC-1β dans l’inflammation, l’immunosuppression et la réponse au stress cellulaire; implication dans le traitement du mélanome

Abstract

Le mélanome est caractérisé par un remodelage métabolique important, participant à la métastase et à la résistance aux traitements. Les coactivateurs 1 du récepteur activé par le proliférateur du peroxisome (PPARγ), ou PGC-1s, constituent une famille de coactivateurs qui potentialisent la transcription de gènes du métabolisme et de la biogenèse mitochondriale, participant ainsi à la reprogrammation métabolique des cellules cancéreuses. Les différents cancers de la peau expriment des niveaux variables de PGC-1s et les tumeurs qui expriment fortement les PGC-1s présentent un profil pro-inflammatoire et immunosuppresseur favorisant l’évasion immunitaire. Ceci suggère un rôle des PGC-1s dans la réponse à l’immunothérapie. Nous montrons d’abord que la déplétion en PGC-1β diminue la prolifération de lignées cellulaires de mélanome en plus d’induire l’expression de cytokines pro-inflammatoires et de transcrits immunosuppresseurs. À ce jour, les mécanismes permettant de réguler l’expression et l’activité des PGC-1s demeurent inconnus. Nous montrons que différents stress cellulaires affectant des procédés métaboliques, épigénétiques ou la traduction diminuent l’expression des PGC-1s et la viabilité de lignées cellulaires de mélanome. Nous montrons également un mécanisme de régulation de PGC-1β par une protéine de liaison à l’ARN soutenant le rôle de PGC-1β dans la réponse à différents stress et la survie des cellules de mélanome. Cette régulation serait importante pour l’immunosuppression du mélanome et dicterait la réponse à l’immunothérapie. En conclusion, ces travaux illustrent bien le rôle de PGC-1β dans la reprogrammation métabolique et la réponse au stress du mélanome, ces processus pouvant influencer l’inflammation et l’immunosuppression du microenvironnement afin d’assurer la progression tumorale.

Melanoma is characterized by a significant metabolic remodeling, which contributes to metastasis and treatment resistance. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) coactivators 1, or PGC-1s, are a family of coactivators that potentiate the transcription of genes involved metabolism and mitochondrial biogenesis, thus participating in the metabolic reprogramming of cancer cells. Different skin cancers express varying levels of PGC-1s and tumors that strongly express PGC-1s exhibit a proinflammatory and immunosuppressive profile that favors immune evasion. This suggests that PGC-1s play a role in melanoma response to immunotherapy. We first show that PGC-1β knockdown decreases the proliferation of melanoma cell lines. Moreover, it induces the expression of proinflammatory cytokines and immunosuppressive transcripts. To date, the mechanisms that regulate the expression and activity of PGC-1s remain unknown. We show that different cellular stresses affecting metabolic and epigenetic processes or translation decrease PGC-1s expression and the viability of melanoma cell lines. We also show a mechanism of regulation of PGC-1β by an RNA-binding protein enhencing the role of PGC-1β in the response to different stresses and the survival of melanoma cells. This regulation could contribute to melanoma immunosuppression and determine the tumor’s response to immunotherapy. In conclusion, this work illustrates well the role of PGC-1β in melanoma metabolic reprogramming and stress response, processes that regulate inflammation and create an immunosuppressive tumor microenvironment in order to ensure tumor progression.