Caractérisation de la cascade CD36-PPARα dans les cardiomyoblastes

Abstract

Introduction : Il est connu que la cascade cellulaire impliquant le récepteur scavenger CD36 et le récepteur nucléaire PPAR a des conséquences bénéfiques sur le métabolisme gluco-lipidique. En particulier, les effets sur l’activité mitochondriale, le processus d’oxydation des acides gras, et le retour hépatique du cholestérol supporte l'utilisation de modulateurs de la cascade CD36-PPAR comme approches potentielles pour les pathologies métaboliques. Nos travaux ont permis d'identifier l’hexaréline, une molécule prototype de la famille des GHRP, comme ligand activateur du récepteur CD36. Au niveau adipocytaire, l’hexaréline favorise l’expression de gènes clés dans la régulation des acides gras suggérant un effet sur la mobilisation des acides gras par la β-oxydation et la biogenèse mitochondriale. Dans le tissu cardiaque, l’hexaréline procure des effets cardioprotecteurs mais les mécanismes impliqués restent encore peu connus. Ce travail vise à élucider le rôle de l’hexaréline et l’implication de CD36 dans la régulation de l’activité métabolique mitochondriale au niveau des cellule cardiaques. Résultats : Nous démontrons que l’activation du récepteur CD36 par l’hexaréline augmente l’activité transcriptionnelle de PPARα et module à la hausse l’expression des gènes cibles de PPARα dans les cardiomyoblastes H9C2. L’hexaréline favorise également la phosphorylation de ERK1/2 et requiert la présence de la sérine-21 du récepteur nucléaire PPARα. De plus, l’activation de CD36 augmente le potentiel transcriptionel du coactivateur PGC-1α et favorise la biogenèse mitochondriale dans les cardiomyoblastes. Conclusion : Nos travaux identifient la cascade CD36-PPARα comme élément important dans la modulation du métabolisme énergétique des cardiomyoblastes. L’activation de CD36 par l'hexaréline semble cibler de façon favorable le récepteur PPARα par la voie des MAPK/Erk, menant à l’activation transcriptionnelle de PPARα et à l'expression de gènes clés du métabolisme énergétique dans les cardiomyoblastes.

Perspective : La caractérisation du rôle de la cascade métabolique CD36-PPAR va nous permettre de mieux comprendre la régulation du métabolisme énergétique au niveau cardiaque. De plus, l'identification de l'hexaréline comme modulateur bénéfique de la cascade CD36-PPAR ouvre la porte à de nouvelles possibilités d'interventions thérapeutiques pour les pathologies métaboliques.

Introduction: It is known that the cellular cascade involving the scavenger receptor CD36 and the nuclear receptor PPAR has beneficial consequences on the glucolipid metabolism. Its effects on mitochondrial activity, the fatty acid oxidation process, and the hepatic reverse transport of cholesterol support the use of modulators of the CD36-PPAR cascade as potential drugs for metabolic pathologies. Our work has identified hexarelin, a prototype molecule of the GHRP family, as an activating ligand for the CD36 receptor. In adipocytes, hexarelin promotes the expression of key genes of fatty acid metabolsim, suggesting an effect on the mobilization of fatty acids for β-oxidation and mitochondrial biogenesis. In cardiac tissue, hexarelin provides cardioprotective effects, but the mechanisms involved are still poorly understood. This work aims to elucidate the role of hexarelin and the involvement of CD36 in the regulation of mitochondrial metabolic activity in cardiac cells. Methods and results: We demonstrate that activation of the CD36 receptor by hexarelin increases the transcriptional activity of PPARα and up-regulates the expression of PPARα target genes in H9C2 cardiomyoblasts. Hexarelin also promotes ERK1/2 phosphorylation and requires the presence of serine residue 21 of the nuclear receptor PPARα to achieve its tranactivation. In addition, activation of CD36 by hexarelin increases the transcriptional potential of the PGC-1α coactivator and promotes mitochondrial biogenesis in cardiomyoblasts. Conclusion: Our work identifies the CD36-PPARα cascade as an important component in the modulation of energy metabolism of cardiomyoblasts. Hexarelin activation of CD36 appears to favorably target PPARα via the MAPK / Erk pathway, leading to transcriptional activation of PPARα and upregulation of key genes of energy metabolism in cardiomyoblasts. Perspective: Characterization of the role of the CD36-PPAR metabolic cascade will allow us to better understand the regulation of energy metabolism at the cardiac level. In addition, the identification of hexarelin as a beneficial modulator of the CD36-PPAR cascade opens the door to new possibilities for therapeutic interventions for pathologies and metabolic diseases.