Synthèse de sulfilimines et sulfoximines à partir de N-mésyloxycarbamates catalysée par des complexes de fer

Abstract

Les sulfilimines et sulfoximines sont des analogues monoazotés des sulfoxydes et des sulfones. Ces motifs ont récemment connu un regain d’intérêt considérable, notamment dû à leurs présences dans plusieurs molécules d’intérêt pour l’industrie pharmaceutique et pour l’agrochimie. Les travaux présentés dans ce manuscrit visent à développer de nouvelles stratégies de synthèse pour accéder à ces composés. Ces méthodes sont basées sur l’amination de thioéthers et de sulfoxydes via un intermédiaire nitrène métallique. Au cours des dernières années, notre groupe de recherche a mis au point un précurseur de nitrènes stable et facile à manipuler, les N-mésyloxycarbamates. Leur association avec des dimères de rhodium a permis de développer des réactions d’amination variées telles que l’insertion dans un lien C-H, l’aziridination de styrènes ou encore l’amination de thioéthers ou sulfoxydes pour former des sulfilimines et sulfoximines. Dans la perspective d’utiliser un métal de transition moins toxique et coûteux, il a été choisi d’étudier les complexes de fer. Dans un premier temps, une réaction d’amination photochimique de thioéthers en flux continu a été développée. Cette stratégie repose sur l’utilisation du Fe(acac)3 comme catalyseur et de la lumière UVA pour générer un nitrène métallique à partir de N-mésyloxycarbamates. Le choix d’un solvant biphasique constitué d’acétate d’éthyle et d’eau a permis de solubiliser le sous-produit de la réaction, à savoir le mésylate de sodium. Par la suite, une nouvelle méthode d’amination de thioéthers et de sulfoxydes, basée sur la formation in situ d’un complexe Fe butylimidazole a été mise au point. L’utilisation du butylimidazole comme base a permis d’obtenir des conditions homogènes grâce à la formation d’un liquide ionique comme sous-produit de la réaction. Cette méthodologie donne accès à plusieurs sulfilimines et sulfoximines avec d’excellents rendements, en batch ou en flux continu. Enfin, la réaction d’amination stéréosélective de thioéthers a été étudiée. Un système catalytique constitué d’un catalyseur de fer (II) et d’un ligand Pyox a permis d’obtenir des résultats prometteurs.

Sulfilimines and sulfoximines are aza-analogues of sulfoxides and sulfones. In recent years, these motifs have received considerable attention as they can be found in an array of biologically relevant molecules, including pharmaceuticals and agrochemicals. In the present thesis, we have developed new strategies to access these compounds. The methods are based on the amination of sulfides and sulfoxides via a metal nitrene species. Our research group has developed stable and easy to handle nitrene precursors, namely N-mesyloxycarbamates. We have performed various amination reactions such as C-H insertion, aziridination or sulfimidation in the presence of a rhodium dimer catalyst. As an alternative to rhodium, we have decided to study iron catalysts because of their low toxicity and wide availability. First, a photochemical amination reaction of sulfides was developed in continuous flow. The strategy relies on the use of Fe(acac)3 as a catalyst and UVA light to generate a metal nitrene from N-mesyloxycarbamates. A biphasic mixture was used as it allowed the solubilization of the by-product, namely sodium mesylate. Then, a novel amination reaction was also developed. The use of 1-butylimidazole as a base proved instrumental in enabling a homogenous reaction mixture. The methodology allowed the access to a wide range of sulfilimines and sulfoximines with excellent yields, in batch or in continuous flow. Finally, the stereoselective amination of thioanisole was studied. A catalytic system consisting of iron (II) catalyst and a Pyox ligand showed promising results.