Contribution du récepteur GPR55 à la synaptogenèse

Abstract

Les connections synaptiques entre les cellules nerveuses (appelées synapses) sont essentielles à l’établissement de l’architecture du système nerveux. La modification de ces synapses est un des mécanismes par lequel l’apprentissage et la mémoire fonctionnent. On sait depuis plusieurs années déjà que la consommation de cannabis exerce une profonde influence sur l’apprentissage et la mémoire, et que sa consommation chez la femme durant la grossesse ou l’allaitement peut causer des déficits cognitifs chez l’enfant qui perdureront à l’âge adulte. Pour le moment, on ne sait toujours pas si ces effets sont médiés par les récepteurs aux cannabinoïdes classiques (CB1 et CB2) ou par d’autres récepteurs tel le GPR55. Des études récentes du laboratoire du Pr. Bouchard ont démontré un rôle important du système endocannabinoïde dans le développement du système nerveux notamment par la présence du récepteur GPR55 et son implication dans la modulation du guidage et de la croissance des axones durant les périodes foetale et périnatale. Comme certaines molécules et mécanismes cellulaires impliqués dans ces processus peuvent aussi jouer un rôle dans la formation de synapses (synaptogenèse), l’objectif de la présente étude est de déterminer la contribution du GPR55 dans la formation de contacts synaptiques. À partir de cortex d’embryons de souris, nous avons cultivé puis traité des neurones corticaux soit avec un agoniste sélectif de GPR55 (O-1602) ou son antagoniste sélectif (ML-193), soit avec un phytocannabinoïde (cannabidiol) pendant 24 heures au 9e jour in vitro. En immunocytochimie, les neurones traités avec le ML-193 ont démontré une réduction significative du nombre de contacts synaptiques et une augmentation significative avec l’O-1602 et le cannabidiol. Ces changements anatomiques sont corrélés avec des modifications de l’expression des protéines synaptiques GluR1 et synaptophysine au niveau du cortex. En plus de fournir d’importantes informations sur le développement du système nerveux, les résultats de cette étude contribuent à l’amélioration de nos connaissances sur les anomalies du développement induites par la consommation périnatale de cannabis.

Functional connections between nerve cells (called synapses) are essential to establish the architecture of the nervous system. The modification of synapses is thought to be one of the mechanisms by which learning and memory occur. It has been known for decades that cannabis consumption has a profound influence on learning and memory, and that maternal marijuana smoking during perinatal period causes cognitive deficits that last in the adulthood of the offspring. For the moment, we do not know if these effects are mediated by the classic CB1 and CB2 cannabinoid receptors or by other receptors such as GPR55. Recent studies by Pr. Bouchard have demonstrated an important role for the endocannabinoid system in the development of the nervous system, including the presence of GPR55 and its involvement in axon growth and target innervation during the fetal and early postnatal periods. As certain molecules and cellular mechanisms involved in these processes may also regulate synapse formation (synaptogenesis), the objective of the present study is to determine the contribution of GPR55 in the formation of new synaptic contacts. Primary cortical neurons isolated from embryonic mice were cultivated and then treated either with a selective agonist of GPR55 (O-1602) or his selective antagonist (ML-193), or with a phytocannabinoid (cannabidiol) for 24h at the ninth day in vitro (DIV9). In immunocytochemistry, neurons treated with ML-193 have shown a decrease in synaptic density, while the treatment with O-1602 or cannabidiol increased it. These anatomical changes were correlated with changes in the expression of synaptic proteins GluR1 and synaptophysin. Results from this study provide important insight on the development of the nervous system and contribute to improving our knowledge on developmental abnormalities induced by perinatal cannabis use.