Synthèse et relâche de l’angiopoïétine 1 chez les patients insuffisants cardiaques et/ou diabétiques de type 2

Abstract

Les neutrophiles peuvent synthétiser et relâcher l’angiopoïétine 1 (Ang1), un facteur de croissance cytosolique impliqué dans l’angiogenèse, capable d’induire plusieurs activités pro-inflammatoires chez les neutrophiles. Ces derniers induisent la synthèse et la relâche de neutrophil extracellular traps (NETs), des filaments d’ADN nucléaires décondensés transportant des protéines telles que l’élastase, la myélopéroxydase (MPO), la protéinase (PR3) et la calprotectine (S100A8/S100A9) qui contribuent à la réponse immunitaire innée afin de combattre les pathogènes (i.e. bactéries). Les NETs ont des effets pro-inflammatoires, pro-thrombotiques, jouant un rôle dans la dysfonction endothéliale, et ont récemment été retrouvés dans l’insuffisance cardiaque (IC) et le diabète de type 2 (T2DM). Le but de cette étude est de déterminer la synthèse et la relâche d’Ang1 chez des patients T2DM et insuffisants cardiaques avec fraction d’éjection préservée (HFpEF) (stables ou en décompensation aigue (ADHFpEF)) avec ou sans T2DM en comparant à des volontaires sains (VS) comme groupe témoin. Nos résultats démontrent qu’en absence de traitement (PBS) et avec un traitement avec LPS, les niveaux de NETs augmentent chez les patients ADHFpEF + T2DM comparé aux VS. Nous observons également que le LPS, le PMA ou A23187 augmentent la synthèse de l’Ang1 (de 150 à 250%) chez des VS et cet effet est amplifié chez les patients T2DM et IC. L’Ang1 est relâchée à 100% par les neutrophiles de tous les groupes à l’étude et ne se lient pas sur les NETs, comparé à la calprotectine. Notre étude suggère que les patients en insuffisance cardiaque aigue (ADHFpEF + T2DM) synthétisent et relâchent plus de NETs et que l’exocytose de l’Ang1 est indépendante de la synthèse et la relâche de NETs.

Neutrophils can induce the synthesis and release of angiopoietin 1 (Ang1), a cytosolic growth factor involved in angiogenesis capable of inducing several neutrophil-driven pro-inflammatory activities. Neutrophils also synthesize and release neutrophil extracellular traps (NETs) composed of decondensed nuclear DNA filaments carrying proteins such as neutrophil elastase (NE), myeloperoxidase (MPO), proteinase 3 (PR3) and calprotectin (S100A8/S100A9) which contribute to the innate immune response to combat pathogens (e.g., bacteria). NETs are also implicated in various pathological conditions through pro-inflammatory, pro-thrombotic properties, leading to endothelial dysfunction, and have recently been found in heart failure (HF) and type 2 diabetes (T2DM). The purpose of this study is to determine the synthesis and release of Ang1 in patients with T2DM and HF with preserved ejection fraction (HFpEF) (stable or acute decompensated (ADHFpEF)) with or without T2DM, compared to healthy volunteers (HV) as control group. Our results show that in absence of agonist (PBS) and after LPS treatment, NETs levels are increased in ADHFpEF + T2DM patients compared to HV. We also observed that LPS, PMA or A23187 treatments increase the synthesis of Ang1 (from 150 to 250%) in HV and this effect is amplified in T2DM and HF patients. Ang1 is completely released (100%) by neutrophils isolated from all cohorts and does not bind to NETs compared to calprotectin. Our study suggests that severely ill patients with decompensated heart failure (ADHFpEF + T2DM) synthesize and release more NETs and that Ang1 exocytosis is independent from NETs synthesis.