Role of GSK-3 and T-bet in anti-tumor immunity

Abstract

Le facteur de transcription T-bet joue un rôle central dans la régulation de la différenciation des lymphocytes T. La protéine tyrosine kinase, la glycogène synthase kinase 3 (GSK-3), inhibe l'activation des lymphocytes T et contrôle l'expression de leurs récepteurs inhibiteurs PD-1 et LAG- 3. Bien que l'inhibition de GSK-3 puisse augmenter l'expression de T-bet, l'interrelation entre T-bet et GSK-3 dans l'immunité tumorale est inconnue. Dans cette étude, nous montrons que les souris knock-out T-bet (Tbet - / -) sont compromises dans leur capacité à contrôler la croissance des cellules tumorales du mélanome B16. Cependant, l'injection d'une petite molécule inhibitrice (SMI) de GSK-3 inverse cette condition compromise entraînant le contrôle de la croissance tumorale similaire à celle observée chez les souris de type sauvage. Un examen de Tbet - / - a montré une perte de cellules dendritiques (DC) et de cellules leucocytes polymorphonucléaires (PMN) potentiellement suppressives et de lymphocytes tumoraux T (TILs) CD4 + accompagnée d'une augmentation de cellules T CD8 +. L'analyse viSNE (avancé tSNE) a en outre montré une réduction de la population effectrice expérimentée à l'antigène dans les TILs CD8 + chez Tbet -/-. Cette population est marquée par la réduction de CD44. L'inhibition de GSK-3 n'a montré aucun effet sur la perte de DC, TILs CD4 +, PMN et les TILs CD8 + ainsi que l’expression de Granzyme B (GZMB) sur les cellules T CD8 +. La seule exception était une augmentation mineure néanmoins statistiquement significative du facteur de transcription Eomesdermin (Eomes) dans les TILs CD8 +. L'étude démontre un effet compensatoire inattendu de l'inhibition de GSK-3 sur la perte de T-bet. Il reste à élucider la nature complète du parcours de cette compensation.

The transcription factor T-bet plays a central role in regulating T-cell differentiation, while the protein tyrosine kinase, glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) inhibits T-cell activation and controls the expression of inhibitory receptors PD-1 and LAG-3 on T-cells. Although GSK-3 inhibition can increase T-bet expression, the inter-relationship between T-bet and GSK-3 in tumor immunity is unknown. In this study, we show that T-bet knock-out (Tbet-/-) mice are compromised in their ability to control the growth of the B16 melanoma tumor cells. However, the injection of a small molecule inhibitor (SMI) of GSK-3 reverses this compromised condition resulting in the control of tumor growth similar to that seen in wild type mice. An examination of Tbet-/- showed a loss of dendritic cells (DC) and potentially suppressive polymorphonuclear leucocytes (PMN) and CD4+ cell tumor infiltrating lymphocytes (TILs) accompanied by an increase in CD8+ cells. viSNE analysis (advanced tSNE- t-Distributed Stochastic Neighbor Embedding) further showed a reduction of antigen experienced effector marker CD44 in CD8+ TILs in Tbet-/-. GSK-3 inhibition showed no effect on the loss of DCs, CD4+ TILs or the presence of PMNs or CD8+ T-cells or the loss of Granzyme B (GZMB) on CD8+ cells. The one exception was a minor but statistically significant increase in the transcription factor Eomesodermin (Eomes) in CD8+ TILs. The study demonstrates an unexpected compensatory effect of GSK-3 inhibition on the loss of T-bet. The full nature of the pathway that accounts for this compensation remains to be elucidated.