Étude du rôle biologique de l’interaction du CD154 avec l’intégrine α5β1 dans la promotion de la survie des cellules T

Abstract

Le CD154, est une glycoprotéine transmembranaire de type II appartenant à la famille des TNF (tumor necrosis factor). Il est exprimé de façon inductible et transitoire sur plusieurs types cellulaires. Il existe deux formes du CD154, membranaire (mCD154) et soluble (sCD154) qui forment une structure trimérique biologiquement active. Le CD154 a été initialement identifié pour son rôle important dans la réponse humorale thymodépendante suite à sa liaison avec son récepteur, le CD40. Il a été démontré par la suite, que le CD154 joue un rôle dans différentes réponses inflammatoires dont certaines peuvent conduire à des processus pathogènes de maladies inflammatoires chroniques et auto-immunes. Depuis quelques années, des études ont montré que les intégrines αIIbβ3, αMβ2, αvβ3 et α5β1 sont de nouveaux récepteurs pour le CD154. Elles jouent un rôle important dans le contrôle de nombreux processus cellulaires tels que la prolifération et l’apoptose cellulaire. Cependant, le rôle biologique de l’interaction du CD154 avec ses récepteurs nouvellement identifiés reste peu étudié. Les cellules T sont des cellules clés de la réponse immunitaire, leur survie et leur persistance constituent unesignature caractéristique de nombreuses maladies inflammatoires et auto-immunes. Lors de ces dernières, les cellules T expriment des niveaux élevés d’intégrines β1. Étant donné le rôle attribué aux intégrines et en particulier aux intégrines β1, dans l'inhibition des événements apoptotiques dans les cellules T, nous étions intéressés d’étudier le rôle de l'interaction CD154 / α5β1 dans la promotion de la survie des cellules T. Dans cette étude, nous avons démontré que le sCD154 est capable de se lier spécifiquement à lʼintégrine α5β1 exprimée par les cellules T, et que cette interaction inhibe l'apoptose cellulaire induite par Fas dans les lignées de cellules T suite à lʼinhibition du clivage de la caspase-8. Nous avons également montré que lʼeffet anti-apoptotique induit par l’axe CD154/α5β1 nʼétait pas restreint au Fas seulement, mais était généralisé aux autres récepteurs de mort de la famille des TNF tel que le TRAIL et le TNF. Plus intéressant encore, nos résultats ont montré que la pré-incubation avec le sCD154 des cellules humaines T CD3+ , protège ces dernières de la mort induite par Fas. Enfin, nous avons montré que comme le sCD154, le mCD154 était capable dʼinhiber la mort induite via les différents récepteurs de mort Fas, TRAIL et TNF, mais seulement par un mécanisme cis-dépendant lorsque le CD154 et lʼintégrine α5β1 sont exprimés à la surface d’une même cellule. Ces résultats soulignent l’importance de l'interaction CD154/α5β1 dans la survie des cellules T et de ce fait, dans leurs rôles biologiques. Cette nouvelle observation inculpe davantage le CD154 et ses récepteurs les intégrines dans l’initiation, mais également dans la progression et la persistance des pathologies inflammatoires et auto-immunes en particulier. L'inhibition spécifique de cet axe peut représenter une cible thérapeutique potentielle dans le traitement des pathologies.

CD154 is a type II glycoprotein belonging to the tumor necrosis factors (TNF). It’s expressed in a transitory way on different cell types. There are two forms of CD154, membrane (mCD154) and soluble (sCD154). Both form are biologically active trimeric structure. CD154 has been identified on its role in the thymus dependent humoral response following its binding with its CD40 receptor. It has subsequently been shown that CD154 plays a role in various inflammatory responses, some of which may lead to pathogenic processes of chronic inflammatory and autoimmune diseases. Recently, studies have shown that other αIIbβ3, αMβ2, αvβ3 and α5β1 receptors belonging to the integrin family could interact with CD154. They play an important role in the control of many cellular processes such as cell proliferation and apoptosis. However, the biological role of the interaction of CD154 with its newly identified receptors remains poorly studied. T lymphocytes are key cells in the immune response. Their survival and persistence is a characteristic signature of numerous inflammatory and autoimmune diseases. In these latter, T cells express high levels of β1 integrins. Given the role attributed to integrins and in particular to β1 integrins in the inhibition of apoptotic events in T cells, we were very interested in studying the role of the CD154 / α5β1 interaction in promoting T cell survival. In this study we have demonstrated that sCD154 is able to specifically bind to T-cell expressed α5β1 integrin. This interaction inhibits Fas-induced apoptosis in Jurkat E6.1 and HUT-78 T cell lines following the inhibition of cleavage of caspase-8. We have also shown that the anti-apoptotic effect induced by the CD154 / α5β1 axis was not restricted to Fas, but was generalized to other TNF-like death receptors such as TRAIL and TNF. More interestingly, our results showed that preincubation with sCD154 of previously activated human T CD3+ cells, protects them from Fas-induced death. Finally, we have shown that, like sCD154, mCD154 was able to inhibit death induced by the different death receptors Fas, TRAIL and TNF, but only by a cis-dependent mechanism when CD154 and α5β1 are expressed at the same time surface of the same cells. These results enhance the importance of the CD154 / α5β1 interaction in the survival of T cells and thus in their biological roles. This new observation further induces CD154 and its integrin receptors in initiation, but also in the progression and persistence of inflammatory and autoimmune pathologies, in particular. The specific inhibition of this axis may represent a potential therapeutic target in the treatment of pathologies.