Identifications des interactions des inhibiteurs connus des canaux HCNs.

Abstract

Les canaux activés par l’hyperpolarisation et sensibles aux nucléotides cycliques (hy- perpolarization cyclic nucleotide-gated channel; HCN) ont un rôle dans la régulation du rythme cardiaque ainsi que dans la transmission des influx nerveux. De nombreuses pathologies sont causées par un disfonctionnement de ces canaux. A ce jour, Ivabradine représente la seule molécule utilisée comme médicament, mais malgré sa spécificité en- vers les canaux HCNs, elle n’est pas sélective entre les isoformes de la famille HCN. Dans le but d’identifier une molécule plus adéquate pour le traitement qu’Ivabradine, nous avons analysé l’interaction entre les canaux HCNs et 9 bloqueurs connus garce à l’arrimage moléculaire. Cette analyse nous a permis d’identifier les résidus nécessaires pour la liaison des ligands. On observe aussi qu’Ivabradine ne forme aucune liaison so- lide avec les canaux HCNs mais ne fait que bloquer le passage par sa présence tout comme ses dérivées Zatebradine et Cilobradine. Les ligands de plus petites tailles quant à eux, se logent dans une cavité hydrophobe et forme des liaisons stable avec les pro- téines. Nos résultats semblent suggérer que le blocage par Ivabradine est plus efficace, mais que les liaisons stables des petits ligands possèdent un potentiel plus grand vers une meilleure affinité. Par contre, les interactions observées suggèrent que la spécificité envers les isoformes proviendrait des cinétiques des canaux et des dépendances d’états des ligands plutôt que des interactions identifiées. Pour finir, l’arrimage des ligands sur la conformation fermé du canal HCN1 suggère qu’il existerait une conformation fermée- liée non connue puisqu’aucun ligand n’a pu accéder au pore.

HCN channels have a role in regulating heart rate as well as in the transmission of nerve impulses. Many pathologies are caused by a malfunction of these channels. To date, Ivabradine is the only molecule used as a drug, but despite its specificity for HCN chan- nels, it is not selective between the isoforms of the HCN family. In order to identify a molecule more suitable for the treatment than ivabradine, we analyzed the interaction between HCN family and 9 known blockers using docking. This analysis allowed us to identify the necessary residuals for ligand binding. It is also observed that ivabradine forms no solid bond with the HCN channels but only blocks the passage by its pres- ence, the same was observed for its derivatives Zatebradine and Cilobradine. Ligands of smaller size, for their part, are lodged in a hydrophobic cavity and form stable bonds with the proteins. Our results seem to suggest that blocking with Ivabradine is more effi- cient but that the stable bonds of small ligands have a greater potential for better affinity. However, the observed interactions suggest that the specificity towards isoforms would come from the kinetics of the channels and state dependencies of ligands rather than identified interactions. Finally, the binding of the ligands to the closed conformation of the HCN1 channel suggests that there would be a closed-bound conformation that is not known since no ligand has been able to access the pore.