Étude longitudinale d’un modèle murin de dystonie progressive causée par un gain de fonction du récepteur bêta de l’acide rétinoïque

Abstract

Récemment, notre laboratoire a décrit plusieurs patients atteints d’une forme sévère et progressive de dystonie présentant des mutations de novo dans le gène du récepteur bêta de l’acide rétinoïque (RARB). RARB est un facteur de transcription activé lors de sa liaison à l’acide rétinoïque (AR), un élément essentiel au bon développement du cerveau. Des études de transfection indiquent que ces mutations augmentent l’activité transcriptionnelle de RARB, suggérant qu’elles confèrent un gain de fonction (GDF) à la protéine. La dystonie est typiquement expliquée par un dysfonctionnement du striatum, la structure où RARB est principalement exprimé. Chez la souris, la perte de fonction de Rarb entraîne une réduction des neurones striatonigraux et des anomalies motrices, suggérant une perturbation du développement des circuits striataux. Nous avons ainsi émis l’hypothèse selon laquelle la dystonie des patients porteurs de mutations de GDF serait causée par un accroissement de la signalisation de RARB, pouvant perturber l’homéostasie des mêmes circuits que ceux affectés par une diminution de la signalisation de Rarb. En utilisant la technologie CRISPR-Cas9, nous avons généré des souris portant la mutation p.R394C, homologue de la p.R387C retrouvée chez plusieurs patients. Ces souris RarbR394C/+ présentent des anomalies locomotrices rappelant celles d’autres modèles murins de dystonie, ainsi qu’une diminution des neurones striatopallidaux. Ceci suggère que les mutations de GDF de RARB induisent la dystonie en perturbant l’équilibre dans la signalisation dopaminergique striatale. Finalement, cette étude pourrait contribuer à comprendre les troubles neurodégénératifs moteurs, comme les maladies de Huntington et de Parkinson, dans lesquels la signalisation de l’AR semble être compromise.

We previously described several patients with a severe and progressive form of early-onset dystonia who carried de novo mutations in the retinoic acid receptor beta gene (RARB). RARB is a transcription factor that is activated upon binding to retinoic acid (RA), whose signaling is required for proper development of the brain. Transfection studies indicate that these de novo mutations increase RARB transcriptional activity, suggesting that they confer a gain-of-function (GOF) propriety to the protein. Dystonia is typically explained by some dysfunction of the striatum, a region where RARB is predominantly expressed. Interestingly, loss of Rarb function in mice leads to a reduction of striatonigral neurons and motor abnormalities, suggesting a disruption in early development of striatal circuits. We hypothesized that the motor impairment of patients with RARB GOF mutations is caused by increased RARB signaling in the striatum, possibly disrupting homeostatic control of the same pathways as those affected by decreased Rarb signaling. Using CRISPR-Cas9 technology, we generated mice carrying the mutation p.R394C, which is homologous to the GOF mutation p.R387C found in several patients. These RarbR394C/+ mice show locomotor impairments reminiscent of that of other mouse models of dystonia, along with a decreased striatopallidal neuronal population. Our data suggest that GOF mutations in RARB induce dystonia by disrupting striatal dopaminergic signaling necessary for functional equilibrium. This work might also shed light on common neurodegenerative disorders of the basal ganglia including Huntington’s and Parkinson’s disease, in which RA and RARB signaling appear to be compromised.