Anomalies oculaires chez le modèle murin C57Bl/6Toupee : implications sur la variabilité phénotypique du syndrome CHARGE et sur le rôle de FAM172A dans le développement oculaire

Abstract

Le syndrome CHARGE est une maladie génétique rare dont l’acronyme désigne les principales anomalies initialement identifiées pour décrire ce syndrome : colobome, problèmes cardiaques, atrésie des choanes, retard mental et de développement, anomalies génitales et défauts aux oreilles. Les patients présentent des combinaisons hautement variables d’anomalies et ce même entre individus d’une même famille. La principale cause de ce syndrome est une mutation du gène CHD7, mais de nouveaux gènes dont la mutation peut également engendrer ce syndrome, tel FAM172A , ont récemment été identifiés. Le modèle murin Toupee porte une mutation dans le gène Fam172a et présente les principales caractéristiques du syndrome CHARGE. Fait intéressant, si FVBToupee présente dans une forte proportion le colobome oculaire, 55% des individus B6ToupeeTg/Tg et 16% des individus B6ToupeeTg/+ présentent de la microphtalmie et de l’anophtalmie.

Ces anomalies oculaires ont tout d’abord été caractérisées. Les études menées ont notamment permis d’identifier que chez B6Toupee la microphtalmie et l’anophtalmie sont beaucoup plus fréquentes dans l’œil droit et qu’elles se déclinent en plusieurs degrés variables d’atteinte au globe oculaire.

Par la suite, l’étude comparative des modèles ToupeeTg/Tg et Chd7Gt/+a été réalisée dans les fonds génétiques FVB et C57Bl/6. Des différences significatives de pénétrance de même que des divergences phénotypiques ont permis de déterminer que l’identité du gène à l’origine du syndrome CHARGE et que le fond génétique modulent tous deux le développement phénotypique du syndrome CHARGE.

Finalement, l’étude de doubles hétérozygotes FVBToupeeTg/+ ;Chd7Gt/+ a permis de confirmer une interaction génétique modérée entre Fam172a et Chd7 tandis que l’investigation de la mortalité néonatale chez Chd7Gt/+ a permis de suspecter des problèmes d’alimentation.

CHARGE syndrome is a rare genetic disease for which the acronym stands for the main characteristics initially identified to describe the syndrome: coloboma, heart problems, choanal atresia, retarded growth and development, genital anomalies and ear defects. Patients present highly variable combinations of anomalies, even between members of the same family. The main cause of this syndrome is a mutation in the CHD7 gene, but new genes whose mutation can also give rise to this syndrome, such as FAM172A, were recently identified. The Fam172a gene is mutated in the Toupee mouse model, which presents the main characteristics of CHARGE syndrome. Interestingly, while FVBToupee animals present coloboma in a strong proportion, 55% of B6ToupeeTg/Tg individuals and 16% of B6ToupeeTg/+ individuals present microphthalmia and anophthalmia.

First, detailed characterization of these ocular anomalies revealed that microphthalmia and anophthalmia are much more frequent in the right eye of B6Toupee mice, with varying degrees of severity.

Then, comparative analysis of ToupeeTg/Tg and Chd7Gt/+models in FVB and C57Bl/6 genetic backgrounds further revealed significant differences in penetrance and phenotypic presentation, suggesting that the identity of the causative gene and the genetic background both modulate phenotypic outcome of CHARGE syndrome.

Finally, characterization of FVBToupeeTg/+;Chd7Gt/+ double heterozygotes confirmed a moderate genetic interaction between Fam172a and Chd7 while investigations of Chd7Gt/+ neonatal mortality allowed to suspect feeding problems.