Élaboration pharmacométrique d’une stratégie d’échantillonnage limité dans l’évaluation de la bioéquivalence du dabigatran

Abstract

L’évaluation de la bioéquivalence (BE) de formulations génériques (Test) et de marques commerciales (Référence) du dabigatran représente un défi de taille pour les sociétés pharmaceutiques en raison de la grande variabilité intra-individuelle et de la puissante relation concentration-effet du médicament. Soutenu par l'approche de modélisation pharmacocinétique de population (pop-PK), ce projet examine le potentiel d'évaluer la BE, avec des résultats comparables au paradigme actuel de BE, en utilisant un nombre réduit d'échantillons requis. Une étude de BE portant sur deux formulations de dabigatran (Test et Référence), comprenant 16 sujets et incluant 640 concentrations plasmatiques a été utilisée rétrospectivement pour l'analyse pop-PK. Un modèle pop-PK a été développé pour chaque formulation en suivant les techniques de modélisation standards. Des scénarios d'échantillonnage comportant un ensemble décroissant de prélèvements ont été sélectionnés selon une stratégie progressive et prudente basée sur les propriétés pharmacocinétiques (PK) connues du dabigatran ainsi que de connaissances cliniques acquises. Les modèles pop-PK Test et Référence ont été ajustés à chacun des scénarios d'échantillonnage réduits et leurs profils PK ont été simulés. Ensuite, des tests de BE ont été effectués pour identifier le scénario préservant les conclusions BE obtenues à partir du jeu de données d'origine tout en incluant le nombre minimal de prélèvements. Un modèle à deux compartiments avec élimination de premier ordre et absorption retardée décrivait le mieux les données de concentration plasmatique du dabigatran. Le sexe a été identifié en tant que covariable significative pour la biodisponibilité. Pour les scénarios d'échantillonnage réduit, tous les profils de PK simulés étaient similaires et robustes en termes de valeurs de paramètres PK et de courbes de concentrations, à l'exception des valeurs de Cmax. Les résultats ont également prouvé que le verdict de BE pouvait être maintenu jusqu'à un scénario d'échantillonnage réduit de cinq prélèvements en utilisant les normes et critères de BE réglementaires en vigueur. L’approche de modélisation pop-PK pourrait réduire le nombre d’échantillons utilisés pour l’évaluation de la BE du dabigatran, diminuant donc les coûts des futurs essais de BE cliniques en plus de représenter un bénéfice pour les participants de l’étude.

The bioequivalence (BE) assessment of generic (Test) and brand name (Reference) formulations of dabigatran, a drug with a steep exposure-response relationship exhibiting very high pharmacokinetic (PK) variability, represents an expensive challenge for pharmaceutical companies. Supported by the modeling approach of population pharmacokinetics (pop-PK), the present study investigates the potential of assessing with results comparable to the current BE paradigm BE using a reduced required number of samples. A BE study of two formulations of dabigatran (Test and Reference), comprising 16 subjects and including 640 plasma concentrations, was used retrospectively for the pop-PK analysis. Using standard modeling techniques, a pop-PK model was accordingly developed for each formulation. Sampling scenarios with reduced sampling time points were selected in a progressive and cautious strategy based on dabigatran’s known PK properties and clinical knowledge. The developed pop-PK model of the Reference and Test formulations were refitted on each reduced sampling dataset. All these models were simulated to generate virtual PK profiles for BE purpose. Then, following the standard BE test procedure, the task concluded by identifying the scenario preserving BE conclusions obtained from the original dataset, while including the minimum number of samples. A two-compartment model with first order elimination and a lagged absorption best described the plasma concentration data for dabigatran, and sex was identified as a significant covariate for bioavailability. For the reduced sampling scenarios, all simulated PK profiles were similar to the PK profile generated from the complete sampling in terms of PK parameters values and robustness, except for the Cmax values. The results also proved that the BE verdict could be maintained with a reduced sampling scenario of only five blood samples using the current regulatory BE standards and criteria. The pop-PK modeling approach can be an efficient tool that requires only a reduced number of samplings for the BE assessment of dabigatran, thus can potentially lower the costs in future BE trials and benefit the participants of the study.