Étude de l’effet d’un mimétique de l’apoA-I sur la dysfonction diastolique du ventricule gauche

Abstract

La dysfonction diastolique du ventricule gauche (LVDD), une forme d’insuffisance cardiaque, est une maladie qui affecte la compliance du myocarde. Contrairement à l’insuffisance cardiaque systolique, aucun traitement contre cette pathologie n’est approuvé à ce jour en clinique. L’absence d’un traitement efficace est liée à la complexité des mécanismes responsables du développement de la LVDD ainsi qu’au petit nombre de modèles animaux reflétant sa physio-pathologie. Dans notre laboratoire, nous avons démontré qu’un mimétique de l’apolipoprotéine A-I (apoA-I), composante majeure des lipoprotéines de haute densité (HDL), améliore la LVDD dans un modèle de sténose valvulaire aortique (SVA) chez le lapin. La SVA peut causer une LVDD. Le premier objectif de cette thèse fut de développer un modèle animal de LVDD sans SVA. Le deuxième objectif fut de tester les effets potentiels de l’apoA-I sur cette pathologie et d’élucider les mécanismes d’action impliqués dans ces effets. Pour ce faire, nous avons utilisé deux différents modèles expérimentaux chez le lapin. Le premier était basé sur l’exposition des lapins à une diète riche en cholestérol pendant une période moyenne de 16 semaines (sans excès de vitamine D2 afin de ne pas causer de développement de SVA). Le deuxième est un modèle chirurgical de constriction au niveau aortique (TAC) où les lapins développent la LVDD dans un délai de moins de 12 semaines suivant la chirurgie sans l’implication de la valve aortique. Nous avons par la suite traité ces lapins à l’aide d’un mimétique de l’apoA-I pour une durée de 4 semaines à raison de 3 injections de 25 mg/kg par semaine. Des sessions d’échocardiographies ont été réalisées afin d’évaluer le stade de la maladie à différents moments de l’étude. Les effets du traitement sur le plan moléculaire ont été évalués par des expériences de qPCR et d’immunohistochimie. Dans nos deux modèles de lapins, nous avons réussi à induire une LVDD sans la présence de SVA. À la fin de la période de traitement, notre médicament n’a pas amélioré significativement la LVDD chez les lapins. Seuls quelques effets positifs modestes du traitement au niveau de l’inflammation ont toutefois été remarqués. Ces résultats nous ont permis de déterminer que les effets positifs sur la LVDD des mimétiques de l’apoA-I que nous avons précédemment vus dans une étude antérieure ne sont pas directement liés à des bénéfices au niveau du myocarde mais qu’ils sont plutôt médiés par l’amélioration de la SVA.

Left ventricular diastolic dysfunction (LVDD), a precursor form of heart failure, is a condition that affects compliance and relaxation of the myocardium. Unlike systolic heart failure, there is no clinically approved treatment yet for LVDD. Complexity of the pathways behind this disease as well as the small number of adequate animal models reflecting its physiopathology are the main causes of this lack of treatment. In our laboratory, we previously showed that mimetic of apolipoprotein A-I (apoA-I), a major component of high-density lipoproteins (HDL), improves LVDD in a rabbit model of aortic valve stenosis (AVS). AVS is one of the main risk factors which can cause LVDD. The first objective of this thesis is to develop a valid animal model of LVDD without AVS. The second objective is to test the potential effects of apoA-I on this pathology and to elucidate the mechanisms of action behind these effects. To do so, we used two different models of rabbits. The first, was based on the exposure of rabbits to a high-cholesterol diet for an average period of 16 weeks (without excess of vitamin D2 to prevent development of AVS). The second, is a surgical model of transaortic constriction (TAC). With this model, rabbits develop LVDD within 12 weeks after surgery, without involvement of AVS. Once LVDD was established, rabbits were treated with 3 injections of 25 mg/kg of apoA-I mimetic peptide weekly for 4 consecutive weeks. Echocardiography sessions were performed throughout the study to assess the stage of the disease at different time points. Molecular effects of the treatment were evaluated by qPCR and by immunohistochemistry experiments. In our two rabbit models, LVDD was established without the presence of AVS. At the end of the treatment period, our drug did not significantly improve diastolic dysfunction in rabbits. Only a few positive effects of treatment involved in the anti-inflammatory pathway have been noticed. In conclusion, these results allowed us to confirm that the positive effects of apoA-I mimetic peptide that we have previously reported on LVDD in another study were mediated by the improvement of AVS but not by a direct effect on the myocardium.