Combinaison de thérapie épigénétique et d'immunothérapie pour prévenir la rechute de leucémie lymphoblastique aiguë chez les enfants transplantés

Abstract

L’ère de la chimiothérapie a commencé dans les années 40 cependant, malgré de nombreux progrès, environ 20% des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aigue (LLA) rechutent. La seule alternative thérapeutique est la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT). L’efficacité de l’HSCT dépend de la capacité du système immunitaire greffé à éliminer les cellules leucémiques résiduelles, c’est l’effet «anti-leucémie de la Greffe». Lors de la reconstitution du système immunitaire après greffe, les cellules Natural killer (NK) sont les premiers effecteurs immunitaires à réapparaitre. De précédents travaux dans notre laboratoire, montrent une lyse des cellules leucémiques par les NK lorsqu’elles sont stimulées, préalablement, par les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC). Cependant, certaines lignées LLA restent résistantes à la lyse médiée par les NK. Il s’agit, ici, de combiner les effets épigénétiques de drogue à l’immunothérapie médiée par les NK activées par les pDC. Les cellules leucémiques ont la capacité d’échapper à l’activité cytolytique des NK en réprimant des gènes de l’apoptose par des mécanismes épigénétiques. Des expériences de cytotoxicité, médiées par des NK activées par des pDC, indiquent qu’un prétraitement par la Décitabine et le Vorinostat permet d’augmenter la sensibilité des cellules réfractaires à lyse cellulaire. En revanche, des tests de toxicité montrent un effet de lyse de la Décitabine sur la lignée leucémique pré-B 697. De plus, dans le but de sélectionner les patients qui répondront au traitement par les pDC, il est important de déterminer des biomarqueurs prédictifs. Cette étude montre, par des expériences de cytotoxicité, que la lyse induite par les cellules NK activées par les pDC, se fait essentiellement via la voie des récepteurs TRAIL (Ligand induisant une apoptose liée au facteur de nécrose tumorale), caspase 8-TRAIL-R1/R2 et dans une moindre mesure par la voie de dégranulation (caspase 9). Bien que cette étude permette de construire les bases d’un projet, il est nécessaire, d’approfondir notre compréhension des différentes facettes de réponses immunitaires (reconnaissance, lyse cellulaire). Etude, qui, à long terme permettra de développer un traitement pour les jeunes patients atteints de LLA.

The era of chemotherapy began in the 1940s, but despite an extensive progress in this field, approximately 20% of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) still experience relapse. Nowadays, the only therapeutic alternative to chemotherapy is hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). The efficiency of HSCT greatly depends on the ability of the immune system to eradicate residual leukemia cells, which is also known as the graft versus leukemia effect. During immune reconstitution following HSCT, cytotoxic lymphocytes, known as Natural Killer (NK) cells, are the first effectors to re-appear. Previous studies in our laboratory showed that the lysis of leukemia cells can be induced when NK cells are stimulated by plasmacytoids dendritics cells (pDC). While this is a promising result, some cancer cell lines, however, still remain refractory to NK-mediated lysis. . The aim, here, is to combine epigenetic drug effects with NK-activated immunotherapy. Leukemia cells have the ability to escape the cytolitic activity of NK cells through the repression of apoptotic genes and epigenetic mechanisms. Cytotoxic experiments indicate that leukemia cells become more sensible to NK-mediated lysis if treated with Decitabine and Vorinostat prior to NK exposure. Decitabine also shows a toxic effect on the human pre-B leukemia 697 cell line. In order to further develop pDC treatment in leukemia patients, an extensive need exists to identify more predictive biomarkers. In this study, by conducting cytotoxic experiments, I show that the lysis induced by pDC-activated NK cells, is primarily driven by the TRAIL (tumor-necrosis-factor related apoptosis inducing ligand) receptor pathway (caspase8, TRAIL-R1/R2) and to some extent by the degranulation pathway (caspase 9). While this study has established some basic groundwork, it is necessary to further broaden our understanding of the facets of immune responses (i. e. recognition, cell lysis). This study, in long term, will permit to develop a treatment for young patients with ALL.